Une nouvelle ère thérapeutique

Une meilleure compréhension de l’interaction entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales a permis de développer de nouvelles biothérapies, immunothérapies anticancéreuses, qui ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour un nombre important de patients atteints de cancers. Désormais, le cancer n’est plus uniquement vu comme une maladie des gènes, mais aussi comme une maladie de l’organisme, de l’environnement de la tumeur et du système immunitaire.

Aujourd’hui, des anticorps parviennent à endiguer la progression de tumeurs extrêmement agressives contre lesquelles il n’y avait, jusqu’alors, que peu de solutions thérapeutiques. Ces progrès sont venus d’un constat : pour se développer en toute impunité, les cellules tumorales apprennent à verrouiller certains points de contrôle du système immunitaire. Identifier et agir sur ces points de contrôle, appelés immunocheckpoints, permettent de les débloquer. La première molécule développée pour bloquer ce frein immunitaire est un anticorps anti-CTLA4, l’ipilimumab. Cette molécule a marqué un réel tournant dans la prise en charge des patients atteints de mélanomes métastatiques.

En ce qui concerne les immunomodulateurs, anti-PD1 et anti-PD-L1, tout s’est accéléré à partir de la publication de l’étude fondatrice du New England Journal of Medicine en 2012 (1). Elle démontrait alors que des anticorps monoclonaux anti-PD1* permettaient d’obtenir des réponses objectives chez 20 à 25 % des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), un mélanome de stade avancé ou un cancer du rein. Cette étude soulevait des questions toujours d’actualité : la disparité des réponses en fonction du type de cancer traité, la pertinence d’un biomarqueur, l’expression de PD-L1, pour prédire la réponse à l’immunothérapie qui permettrait de sélectionner au mieux les patients ? La durabilité des réponses observées ? Depuis, l’engouement pour l’immunothérapie ne s’est pas démenti.

L’immunothérapie… une innovation de rupture

L’essor de l’immunothérapie est transversal : elle intéresse pratiquement tous les cancers et donne des résultats probants chez des patients qui sont le plus souvent en impasse thérapeutique, avec des cancers qui ont des pronostics très sombres. « La durée des réponses est l’événement majeur ; on observe désormais des patients longs répondeurs, notamment dans le mélanome : 15 % à 20 % des patients sont en rémission complète après cinq ans de traitement. Le mot guérison peut alors être prononcé. L’enjeu est énorme… », confiait le Pr Eric Tartour (immunothérapeute, HEGP, Paris). Mais, il existe une disparité de réponse à l’immunothérapie suivant les cancers. L’immunothérapie ne guérira pas tout le monde. En tout cas, pas encore. Pour observer une réponse aux nouvelles immunothérapies, le patient doit avoir présenté une réponse immunologique naturelle, spontanée, réponse que l’on caractérise en analysant la tumeur.

Des travaux ont montré que les types de cellules immunitaires infiltrant les tumeurs, leur densité et leurs localisations dans la tumeur influençaient fortement le devenir clinique des patients. Cela peut expliquer les disparités de réponse pour les cancers colorectaux : seul un sous-groupe de cancers colorectaux dits MSI – c’est-à-dire présentant des instabilités microsatellitaires avec un fort taux de mutations – répond à l’immunothérapie. Ces tumeurs sont fortement infiltrées par des lymphocytes T-CD8. Il existerait un lien entre le taux de mutations et l’immunogénicité de la tumeur reflétée par l’infiltration des cellules immunitaires. Ces travaux apportent des arguments pour associer un typage moléculaire et immunologique de la tumeur.

Les approches de thérapie cellulaire

Au-delà des immunomodulateurs de type inhibiteur de checkpoint, des approches de thérapie cellulaire avec des lymphocytes T modifiés ont également donné des résultats très prometteurs en hématologie. La thérapie fondée sur les lymphocytes T avec « récepteur antigénique chimérique » (chimeric antigen receptor [CAR] T cell therapy) est à l’avant-garde dans ce domaine. Les lymphocytes T d’un patient sont prélevés, isolés et reprogrammés génétiquement pour reconnaître les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T reprogrammés sont alors réinjectés dans le patient et ont pour seul objectif de tuer les cellules tumorales. Des résultats très intéressants ont été obtenus chez des patients souffrant de leucémies lymphoblastiques aiguës, de leucémies lymphocytaires chroniques ou encore de lymphomes non hodgkiniens.
Toutes ces actualités inaugurent l’arrivée de nouvelles molécules, nouvelles associations, nouvelles stratégies ou standards thérapeutiques (associations de plusieurs immunothérapies ou avec des thérapies ciblées, des agents de chimiothérapie ou encore avec la radiothérapie)… Reste cependant à définir de façon plus précise quels sont les patients susceptibles de répondre à ces traitements.

Dr Sylvie Le Gac

* PD1 est un récepteur présent à la surface des lymphocytes T, dont l’interaction avec la cellule tumorale, porteuse de la protéine PD-L1, va inhiber l’activation de la réaction immunitaire spécifique contre les antigènes présents à la surface de la cellule tumorale, reconnus par le lymphocyte T.
(1) N Engl J Med 2012 ; 366 : 2443-54.