Traitement médicamenteux

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Publié le 21/10/2019

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Le traitement des signes accompagnant la ménopause (entendue au sens large) a pour objet d'éviter les effets secondaires de la carence hormonale : le traitement hormonal substitutif simule donc un cycle naturel et associe, sauf exceptions, un œstrogène naturel à un progestatif.

Estrogènes systémiques. Les estrogènes systémiques sont administrés par voie orale ou par voie transdermique : l'administration percutanée réduirait les risques iatrogènes thromboembolique et métabolique. L'estradiol est l'estrogène le plus fréquemment utilisé en France : Estrofem, Oromone, Progynova, Provames (voir orale) ou Delidose, Dermestril, Estrapatch, Estreva, Femsept, Oesclim, Oestrodose, Thais, Vivelledot (voie transcutanée).

Les estrogènes sont contre-indiqués en cas de cancer du sein ou antécédent de cancer du sein, de cancer de l'endomètre, d’hémorragie génitale non diagnostiquée, d’accident thromboembolique, récent ou en évolution, de type artériel (angor, infarctus du myocarde, AVC) ou veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), de porphyrie. En revanche, des facteurs de risque cardiovasculaire isolés (HTA, hypercholestérolémie, tabagisme, surpoids) ne constituent pas une contre-indication majeure.

L'adaptation de la dose dépend des signes cliniques : une persistance des troubles climatériques invite à l’augmenter progressivement, en particulier s’il s’agit d’une administration par voie percutanée (importante variabilité de biodisponibilité). L'apparition de signes d'hyperestrogénie (mastodynies) conduit à réduire la dose d'estrogènes.

Un examen régulier des seins s’impose. Le traitement est réévalué au moins une fois par an. La réévaluation s'accompagne d'une suspension temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syndrome climatérique et sa sévérité.

Proche de l’estradiol, l'estriol (Physiogine) est indiqué per os dans la correction des symptômes liés à la carence estrogénique lors des insuffisances ovariennes primitives ou secondaires naturelles ou artificielles, dans le cadre d'un traitement de courte durée. La posologie est comprise entre 4 et 8 mg par jour pendant les premières semaines, avec diminution progressive en fonction des symptômes, jusqu'à atteindre la posologie d'entretien (par exemple, 1 à 2 mg/jour) : la plus petite dose efficace doit être utilisée. En cas d'un traitement de longue durée chez des femmes dont l'utérus est intact, un contrôle de l'endomètre ou l'utilisation simultanée d'un progestatif est recommandé.

Progestatifs systémiques. Un progestatif est toujours associé à l’estrogène, au moins 10 jours par mois, pour éviter l'hyperplasie de l'endomètre et le risque de cancer de l’utérus (excepté chez la femme hystérectomisée). Il existe quatre types de schémas d'associations possibles :

1. Schéma séquentiel avec interruption : estrogène du 1er au 21e ou 25e jour du cycle + progestatif du 10e au 21e jour ou du 14e au 25e jour du cycle ;

2. Schéma séquentiel sans interruption : estrogène du 1er au 28e jour du cycle + progestatif du 14e au 28e jour du cycle ;

3. Schéma continu avec interruption : estrogène + progestatif du 1er au 21e jour du cycle ;

4. Schéma continu (pour un traitement sans saignement) : estrogène + progestatif tous les jours.

Selon la classe à laquelle il appartient, le progestatif présente une activité androgénique plus ou moins importante, avec pour conséquence de possibles perturbations métaboliques (intolérance au glucose, prise de poids, etc.). Toutefois, les progestatifs utilisés en France dans l’accompagnement de la ménopause sont peu androgéniques, qu’il s’agisse de la progestérone (Utrogestan) ou la dydrogestérone (Duphaston) ainsi que des pregnanes (chlormadinone = Lutéran ; médrogestone = Colprone). Les norprégnanes (nomégestrol = Lutényl ; promégestone = Surgestone) ont eux aussi une activité androgénique très faible voire même nulle.

Les études épidémiologiques suggèrent qu'il n'y a pas de surrisque de cancer du sein lorsque l'estrogène est associé à la progestérone micronisée ; la dydrogestérone serait moins impliquée que les autres progestatifs de synthèse dans la survenue de ce cancer. Des méningiomes ayant été rapportés chez des patientes traitées par l'acétate de chlormadinone ou de nomégestrol, ces médicaments sont contre-indiqués en cas d'antécédent de méningiome et les patientes doivent être informées.

Dans toutes les situations, les doses les plus faibles et la durée de traitement la plus courte possible sont prescrites (ANSM, février 2019).

Associations estroprogestatives fixes. Les associations estroprogestatives fixes délivrent en une seule prise un estrogène et un progestatif. Le schéma d'association est généralement séquentiel mais le choix de la patiente de ne pas avoir de saignements pourra inviter à proposer un schéma continu. Ces associations s'administrent par voie orale (Activelle, Angéliq, Climaston, Climène, Divina, Duogest, Duova, Novofemme, Trisequens) ou par voie percutanée (dispositif transdermique : Femseptcombi, Femseptevo), cette dernière étant préférée car le risque thromboembolique serait plus faible. Elles sont bien sûr susceptibles d'entraîner les effets indésirables de chacun des principes actifs isolés. Rappelons que la cyprotérone (in Climène), administrée pendant plusieurs années et à des doses supérieures à 25 mg/j, augmente le risque de méningiome (ANSM, octobre 2018).

Tibolone. La tibolone (Livial, comprimé 2,5 mg) est une hormone de synthèse aux propriétés estrogéniques, progestatives et androgéniques. Elle est indiquée dans le traitement des troubles climatériques chez la femme ménopausée depuis plus d'un an et partage les effets indésirables des autres THM. La tolérance à long terme de la tibolone reste mal connue ; une réévaluation du ratio bénéfice/risque sera effectuée au moins une fois par an chez la patiente.

Traitement local des troubles trophiques vulvovaginaux. Le traitement des troubles trophiques vulvovaginaux est à préférer au traitement systémique pour les femmes qui se plaignent uniquement de sécheresse vaginale et de dyspareunie. Il repose sur l’usage local de dérivés estrogéniques, notamment l’estriol (Blissel, Florgynal, Gydrelle, Physiogyne, Trophicrème, Trophigil) et le promestriène (Colpotrophine). Efficaces en cas de sécheresse vaginale, ces médicaments (crèmes, gels, ovules, gélules vaginales) sont indiqués dans les vulvovaginites atrophiques par carence ostrogénique et sont contre-indiqués en cas de cancer du sein ou de l'endomètre, d'hyperplasie de l'endomètre non traitée, ou d'accident thromboembolique veineux ou artériel. Des saignements utérins, une douleur ou un gonflement des seins sont possibles. Le ratio efficacité/effets indésirables de ces traitements reste modeste selon la HAS.

Présentation plus originale, l'estradiol administré par voie vaginale (Estring anneau vaginal 2 mg) est indiqué dans le traitement de la vaginite atrophique (déficit en estrogène) chez la femme ménopausée et est actif 90 jours. Il est contre-indiqué en cas de cancer du sein ou de l'endomètre, d'hyperplasie de l'endomètre non traitée, ou d'accident thromboembolique veineux ou artériel. La survenue de saignements utérins, d’une douleur ou d’un gonflement des seins est possible.

Notons que l’Agence européenne des médicaments (EMA) recommande de limiter l’usage des crèmes à forte concentration d’estradiol (contenant 100 microgrammes/gramme soit 0,01 %, en fait des spécialités non commercialisées en France) destinées à traiter les signes d’atrophie vaginale chez la femme ménopausée à une unique séquence de 4 semaines au maximum, pour minimiser le risque iatrogène induit par le passage systémique de l’estradiol.

Prastérone. La prastérone ou déhydroépiandrostérone (DHEA) (Intrarosa, ovule 6,5 mg) inactive, se convertit en œstrogènes et en androgènes : contrairement aux préparations à base d'œstrogènes, elle produit également des métabolites d'androgènes. Elle est indiquée dans l'atrophie vulvo-vaginale chez la femme ménopausée présentant des symptômes modérés à sévères, et contre-indiquée en cas de cancer du sein ou de l'endomètre, d'hyperplasie de l'endomètre non traitée, d'accident thromboembolique veineux, de troubles thrombophiliques et d'accident thromboembolique artériel récent ou en évolution. Des cas de frottis cervicaux anormaux ont été fréquemment rapportés chez les femmes traitées au long cours, tout comme des cas de cancer du sein et de l'ovaire.

Bêta-alanine. Indiquée pour traiter les bouffées de chaleur de la ménopause à raison de 1 à 3 comprimés/jour, la bêta-alanine (Abufène 400 mg) a une efficacité inconstante, proche de celle d’un placebo : la HAS estime que ce médicament n'a pas de place dans cette situation.

Phytoestrogènes. Divers aliments et compléments alimentaires (issus du soja notamment) contiennent des isoflavones ayant une action estrogénique en laboratoire. Les données cliniques ne permettent pas toutefois de définir les doses utilisables en thérapeutique et montrent l’existence de variations intra- et interindividuelles majeures. Leur efficacité dans le traitement de symptômes de la ménopause est insuffisamment établie et leur impact sur le risque potentiel de survenue d’un cancer du sein est insuffisamment connu. De ce fait ces produits ne doivent pas être utilisés chez les femmes ayant des contre-indications aux estrogènes - en particulier en cas d'antécédent de cancer du sein.