Mécanismes d’action

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Publié le 13/06/2019

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Les tyrosine kinases sont des enzymes (récepteurs ou non) catalysant le transfert d’un groupe phosphate de l’ATP à un substrat, en l’occurrence une protéine effectrice impliquée dans de nombreux processus de régulation cellulaire.

Les conséquences cellulaires sont diverses : modification de la sécrétion d’une substance ou ouverture/fermeture d’un canal. Elles jouent un rôle essentiel dans la transduction intracellulaire des signaux, ou cascade de signalisation, et régulent l’activité de protéines jouant des rôles clés dans la prolifération et la survie cellulaires, les processus de migration et d’invasion ainsi que dans l’angiogenèse (au-delà de 2 mm, une tumeur a besoin d’induire le développement de néovaisseaux). On en connaît près de 600 dans l’espèce humaine !

Principaux récepteurs à activité tyrosine kinase impliqués dans la tumorogenèse : VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), PDGFR (platelet derived growth factor receptor), HER1 (Human epidermal growth factor receptor), HER2, C-kit (un proto-oncogène).

La plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase sont capables de bloquer de manière compétitive, à des degrés différents, plusieurs protéines cibles, qu’elles soient directement apparentées ou non, comme par exemple, plusieurs types de récepteurs de la même famille. Cette approche permet d’envisager, avec une seule molécule, d’entraver, dans un premier cas, toute possibilité d’échappement par le recrutement de voies de signalisation annexes. C’est ce type de concept qui a permis, par exemple, le développement du lapatinib-Tyverb.

Dans un second cas, une stratégie multicible permet d’inhiber plusieurs processus impliqués dans le développement tumoral, comme, par exemple, des inhibiteurs dirigés à la fois contre le récepteur à l’EGF et les récepteurs au VEGF, comme le vandetanib-Caprelsa, qui renforce par ses effets anti-angiogéniques l’efficacité d’un traitement anti-EGF.