« LE PRINCIPAL PROBLÈME pour traiter l’obésité est qu’il est très facile de perdre du poids en suivant un régime mais, comme n’importe qui ayant adhéré a un régime peut en témoigner, il est très difficile de maintenir la réduction de poids », explique au « Quotidien » le Dr Domenico Accili de la Columbia University (New York) qui a dirigé l’étude publiée dans « Nature Medicine ». « Cela, parce que l’organisme a développé un système d’adaptation très sensible à la perte de poids qui réduit simultanément la dépense énergétique (ou augmente l’efficacité énergétique), et prédispose donc à la reprise de poids. »
« Notre étude est importante pour deux raisons, poursuit le Dr Domenico Accili. Premièrement, nous avons découvert le mécanisme utilisé par l’organisme pour s’adapter à la perte de poids. Deuxièmement, ce mécanisme est basé sur une enzyme appelée CPE qui constitue une très bonne cible pour développer un médicament qui activerait cette enzyme. Nous savons par le travail d’autres chercheurs que lorsque le gène Cpe est défectueux, il s’ensuit une obésité et un diabète. »
Des implications thérapeutiques.
« Si l’on était capable de développer un médicament qui active le CPE, il serait possible de l’utiliser comme un adjuvant à la perte de poids, de façon à ce que le patient ne regagne pas le poids perdu. Nous projetons de poursuivre les études dans cette direction, avec l’espoir de développer un tel médicament. Nous envisageons également d’approfondir cette découverte en évaluant le rôle de cette enzyme dans d’autres modèles d’obésité. »
On sait que l’insuline et la leptine réduisent la prise alimentaire à travers des actions au niveau du cerveau, actions qui sont en partie médiées par le facteur de transcription FoxO1. De plus, la résistance à l’insuline induite par les acides gras est associée à un défaut d’exportation nucléaire de FoxO1 dans les neurones hypothalamiques exprimant la proopiomélanocortine (Pomc).
Il était donc important de mieux connaître le signal FoxO1 et ses cibles principales, afin d’identifier de potentielles cibles pour des interventions thérapeutiques contre l’obésité.
À cette fin, Plum, Accili et coll. ont étudié une souris porteuse d’une délétion somatique du gène FoxO1 dans les neurones Pomc de l’hypothalamus (souris Pomc-Foxo1-/-).
Expression de la carboxypeptidase.
Les chercheurs ont constaté que l’ablation de Fox1 dans les neurones Pomc, augmente l’expression de l’enzyme carboxypeptidase (Cpe), résultant en une élévation sélective de l’Alpha-Melanocyte-Stimulation Hormone (a-MSH) et de la bêta-endorphine carboxy-clivée, les métabolites de Pomc sous la dépendance de Cpe. De façon importante, cela est associé à une réduction de la prise alimentaire, sans baisse concomitante de la dépense énergétique (dépense énergétique normale) chez les souris Pomc-Foxo1-/-.
Ils montrent aussi que les taux de Cpe baissent chez les souris non mutantes rendues obèses par l’alimentation riche en graisses, et l’ablation de Fox1 dans les neurones Pomc chez les souris Pomc-Foxo1-/- peut prévenir ce déclin de Cpe et les protéger de la prise de poids.
Dans une expérience indépendante, ils montrent que la surexpression de Cpe dans l’hypothalamus (noyau arqué) donne le même phénotype que la mutation de Fox1.
« La séparation de la réduction de poids et de la dépense énergétique chez les souris Pomc-Foxo1-/- est remarquable, notent les chercheurs. Elle suggère que la stimulation de Cpe peut faire échec à l’adaptation associée à la réduction de poids, à savoir l’augmentation de l’efficacité énergétique qui prédispose au regain de poids. »
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