« LE GÈNE HDAC2 et sa protéine représentent des cibles prometteuses pour traiter les troubles de la mémoire », déclare dans un communiqué le Pr Li-Huei Tsai (MIT, Cambridge, États-Unis) qui a dirigé ce travail.
« HDAC2 régule l’expression d’une multitude de gènes impliqués dans la plasticité (la capacité du cerveau à changer en réponse à l’expérience) et la formation de la mémoire. Cela aidera à élucider les mécanismes par lesquels le remodelage de la chromatine régule la mémoire, ajoute-t-elle. Cette découverte conduira au développement d’inhibiteurs sélectifs de l’HDAC2, plus puissants et sûrs, pour traiter la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles cognitifs. »
Dans le noyau, l’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones, formant un long filament appelé chromatine (celle-ci se condense pour former un chromosome au moment de la division cellulaire).
Plasticité et apprentissage.
Le remodelage de la chromatine, en particulier à travers l’acétylation des histones, est reconnu comme un mécanisme fondamental pour réguler l’expression des gènes, en assurant l’accessibilité de l’ADN aux protéines régulatrices. L’acétylation des histones est associée à une augmentation de l’activité transcriptionnelle, alors que la désacétylation joue un rôle inverse.
Récemment, l’acétylation des histones a été impliquée dans la plasticité synaptique et l’apprentissage. Il a en outre été montré que l’augmentation de l’acétylation des histones, par des inhibiteurs des histone désacétylases (HDACi), facilite l’apprentissage et la mémoire chez des souris normales, ainsi que dans des souris modèles de neurodégénérescence.
Ainsi, Fischer, Tsai et coll. ont montré en 2007 qu’un inhibiteur naturel non sélectif des HDAC (butyrate de sodium) rétablit la capacité d’apprentissage et la mémoire à long terme chez des souris qui ont subi une perte neurale massive de type Alzheimer.
Ces observations suggèrent que les HDACi pourraient constituer une voie thérapeutique pour les pertes de mémoire causées par des maladies neurodégénératives et autres.
Plusieurs inhibiteurs des histone désacétylases (HDACi) non sélectifs sont déjà en développement clinique pour traiter le cancer, qui résulte d’une accumulation de mutations génétiques, mais aussi d’altérations épigénétiques.
Afin d’exploiter au mieux le potentiel thérapeutique des HDACi, l’équipe du Pr Li-Huei Tsai a cherché à identifier le ou les mem?bre(s) précis de la famille des HDAC qui sont liés à l’amélioration cognitive.
En utilisant des modèles génétiques chez la souris, ils ont précisé les fonctions de l’HDAC1 et de l’HDAC2 dans le cerveau, et ont découvert une fonction inattendue de l’HDAC2, celle de répresseur des gènes de la plasticité synaptique. Ils identifient l’HDAC2 comme la cible principale des HDACi pour faciliter l’apprentissage et la mémoire.
Ainsi, ils montrent chez la souris que la surexpression neurale de l’HDAC2, mais pas de l’HDAC1, diminue la densité des épines dendritiques, le nombre des synapses, la plasticité synaptique et la formation de la mémoire. Inversement, le déficit en HDAC2 chez la souris K-O aboutit à une augmentation du nombre des synapses et une amélioration de la mémoire, de façon similaire au traitement chronique par des HDACi chez la souris.
Mémoire fluctuante.
Chez les souris surexprimant l’HDAC2, la réduction du nombre des synapses et le trouble de l’apprentissage sont améliorés par le traitement chronique par les HDACi.
En revanche, ce traitement par HDACi ne permet pas d’améliorer davantage la mémoire chez les souris déficientes en hdac2.
Enfin, les chercheurs ont constaté que l’HDAC2 s’associe aux promoteurs des gènes impliqués dans la plasticité synaptique et la formation de la mémoire.
« Notre prochain objectif sera de développer de nouveaux inhibiteurs sélectifs de l’histone désacétylase 2 (HDAC2i) et d’évaluer leurs effets dans les maladies neurodégénératives associées à la perte de mémoire », fait entrevoir le Pr Tsai. Le fait que la mémoire à long-terme peut être récupérée par une augmentation de l’acétylation des histones étaye l’hypothèse selon laquelle la « perte » de mémoire apparente ne reflète en fait qu’un problème d’accessibilité à cette mémoire. « Ces résultats sont en accord avec le phénomène de mémoire fluctuante observé chez les patients déments, qui manifestent des accès de lucidité », note le Pr Tsai.
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