Les principaux médicaments
Sitagliptine-Januvia et Xelevia (+ metformine – Janumet et Velmetia), vildagliptine-Galvus (+ metformine - Eucréas), saxagliptine-Onglyza, exénatide-Byetta, liraglutide-Victoza.
Mécanismes d’action
Chez un sujet normal, le fait de manger entraîne une élévation modérée de la glycémie, qui redescend ensuite assez rapidement : la sécrétion d’insuline est ample et soutenue, tandis que celle de glucagon (hormone hyperglycémiante), s’abaisse.
Chez le diabétique de type 2, la glycémie s’élève davantage, reste plus longtemps à un niveau élevé : la réponse insulinique est plus faible - et en partie inadaptée - et le taux de glucagon n’est pas freiné et demeure à un niveau élevé.
- Les incrétines ont été découvertes au début des années soixante. Il s’agit d’hormones peptidiques (GLP-1 ou Glucagon-like peptide 1 et GIP ou Gastric Inhibitory Polypeptide) sécrétées par des cellules endocrines intestinales qui stimulent l’insulino-sécrétion glucose-dépendante (à hauteur d’environ 70 %) et inhibent la sécrétion du glucagon.
On constate un effet incrétine inadapté chez le diabétique : le rôle des incrétines passe alors de 70 à 30 %.
Mais le GLP-1 physiologique présente l’inconvénient d’une courte demi-vie, de l’ordre de quelques minutes seulement, étant rapidement inactivé par la dipeptidylpeptidase 4 ou DDP-4.
La recherche pharmaceutique a conduit au développement d’analogues agonistes des récepteurs du GLP-1 doués d’une longue durée d’action et s’administrant par voie sous-cutanée ainsi que d’inhibiteurs de la DPP-4, actifs par voie orale, qui augmentent donc de manière indirecte les taux de GLP-1 et de GIP.
- Les agonistes du GLP-1 diminuent le taux d’hémoglobine glyquée, de plus de 1 % en moyenne, mais en fait proportionnellement à la valeur de départ, pouvant aller jusqu’à 2,5 % chez les patients présentant une hémoglobine glyquée initiale supérieure à 10 % que les inhibiteurs de la DPP-4.
En outre, les agonistes du GLP-1 exercent d’autres types d’effets favorables dans le cadre de la prise en charge du diabète : diminution du poids (de l’ordre de 3 kg en moyenne, mais pouvant être supérieure, se maintenant dans le temps) en ralentissant la vidange gastrique, en augmentant la sensation de satiété et en réduisant la prise alimentaire et freination de la synthèse hépatique du glucose (néoglycogénèse). Un autre effet extra-pancréatique intéressant est une baisse de la pression artérielle systolique.
Ce n’est pas tout : des arguments expérimentaux laissent penser que ces produits augmenteraient le débit cardiaque et pourraient exercer aussi des effets de cardioprotection.
- Les inhibiteurs de la DPP-4, communément dénommés gliptines, diminuent plus modérément le taux d’hémoglobine glyquée (entre 0,5 et 1 %, fonction là encore du taux initial) et sont globalement neutres sur le poids ou peuvent entraîner une faible diminution, de l’ordre de 1 kg. Ils présentent l’avantage d’une excellente tolérance.
Dans quelles situations cliniques ?
Ces produits sont utilisés chez l’adulte en cas de contrôle insuffisant du taux d’hémoglobine glyquée par la metformine ou un autre antidiabétique majeur.
Principales indications :
• Exénatide : chez le diabétique de type 2 en association à la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant, chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.
• Liraglutide : traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique ; en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, avec la metformine et un sulfamide ou encore avec la metformine et une thiazolidinedione.
• Sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine : ces produits sont indiqués dans le traitement du diabète de type 2 en bithérapie orale, en association à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à une glitazone, lorsqu’une monothérapie s’est avérée insuffisamment efficace ; autrement dit quand le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) demeure supérieur à 6,5 %.
Posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
Les agonistes du GLP-1.
• Exénatide : une injection sous-cutanée deux fois par jour (cuisse, abdomen, haut du bras, en variant les sites d’injection), dans les 60 minutes qui précèdent le petit-déjeuner et le dîner ou les deux principaux repas de la journée ; ces deux injections devant être séparées d’au moins 6 heures. Ce produit ne doit pas être injecté par voie intramusculaire ou intraveineuse. En aucun cas le produit ne doit être administré après un repas. Pour améliorer la tolérance, il est conseillé d’initier le traitement pendant au moins un mois à la dose de 5 microgrammes, deux fois par jour ; puis d’augmenter celle-ci à 10 microgrammes deux fois par jour. Il n’est pas nécessaire de recourir à l’autosurveillance glycémique pour adapter la posologie.
En cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la posologie du sulfamide doit être envisagée en raison du risque d’hypoglycémie.
• Liraglutide : une seule injection par jour, par voie sous-cutanée (ce produit ne doit pas être injecté par voie intramusculaire ou intraveineuse), à n’importe quel moment de la journée et indépendamment des repas ; il est néanmoins recommandé de pratiquer l’injection tous les jours à peu près au même moment, après avoir choisi l’heure la mieux adaptée.
Le traitement est initié à la dose de 0,6 mg par jour. Après au moins une semaine, la dose est augmentée à 1,2 mg. En fonction des résultats cliniques, et après un nouveau délai d’au moins une semaine, la posologie peut être augmentée à 1,8 mg par jour, qui est la dose maximale.
Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire du seul fait de l’emploi du liraglutide pour en ajuster la dose. Mais, dans le cas où le liraglutide est associé à un sulfamide hypoglycémiant, il est prudent de diminuer fortement (par exemple de moitié) la posologie de ce dernier dans un premier temps, afin de réduire le risque d’hypoglycémie, de préférence sous couvert d’une autosurveillance glycémique.
Les inhibiteurs de la DPP-4.
Ils s’administrent tous par voie orale. Ils peuvent être absorbés à n’importe quel moment de la journée, au cours ou en dehors d’un repas.
La dose doit être initialement réduite en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant.
En cas d’oubli, le patient doit prendre aussitôt le médicament dès qu’il s’en rend compte, mais en évitant de prendre une double dose le même jour.
• Saxagliptine : 5 mg une fois par jour.
•Sitagliptine : 100 mg par jour en une fois.
• Vildagliptine : 50 mg matin et soir.
En combinaisons fixes avec la metformine :
• Sitagliptine + metformine (50 mg/1 000 mg) : un comprimé deux fois par jour au cours des repas
• Vildagliptine + metformine (50 mg/1 000 mg) : un comprimé matin et soir
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement.
Rappelons que seule l’insuline doit être utilisée pour la prise en charge du diabète de type 2 durant toute la durée de la grossesse. Les autres antidiabétiques, y compris les agonistes du GLP-1 et les gliptines, sont donc contre-indiqués au cours de la grossesse et de l’allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique
Les agonistes du GLP-1 doivent être utilisés avec prudence chez les patients de plus de 70 ans ou en présence d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min), en augmentant avec prudence la posologie.
Ils sont déconseillés en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou terminale.
Aucune adaptation posologique des inhibiteurs de la DPP-4 n’est nécessaire du seul fait de l’âge (néanmoins, l’expérience clinique est très limitée chez les plus de 70 à 75 ans) et chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée. En revanche, leur emploi n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère ou d’insuffisance hépatique sévère et la prudence doit être de mise en cas d’insuffisance hépatique modérée.
Vigilance requise !
Contre-indications absolues, en dehors de la grossesse et de l’allaitement.
Les agonistes du GLP-1 sont déconseillés chez les patients souffrant d’une pathologie gastro-intestinale sévère, notamment les gastroparésies (qui font partie des complications du diabète évolué), en raison d’un risque élevé d’effets indésirables gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhées.
Effets indésirables.
Le principal effet indésirable des agonistes du GLP-1 est représenté par des troubles gastro-intestinaux : nausées (près de la moitié des patients ont présenté au moins un épisode de nausées lors des essais), vomissements, diarrhées. Fréquentes en début de traitement, les nausées diminuent en fréquence et en sévérité avec la poursuite des administrations.
D’autre part, les essais cliniques ont montré que l’incidence des hypoglycémies est augmentée lorsque les incrétinomimétiques sont utilisés en association à un sulfamide, mais pas avec la metformine.
S’agissant des gliptines, bénéficiant d’une bonne tolérance, les effets indésirables observés le plus fréquemment lors des essais cliniques ont été surtout représentés par des troubles gastro-intestinaux, à type de dyspepsie et de douleurs abdominales.
Les interactions médicamenteuses.
Les agonistes du GLP-1 ralentissant la vidange gastrique sont susceptibles de diminuer l’absorption de certains médicaments administrés par voie orale. De ce fait, la prudence s’impose pour les produits à marge thérapeutique étroite. Une solution partielle est d’administrer ces médicaments toujours de la même manière par rapport à l’antidiabétique, sous couvert d’une particulière vigilance.
Autres prescriptions pour le même type d’indication
Les classes actuellement disponibles en France sont représentées par les biguanides, qui facilitent l’action de l’insuline au niveau des tissus, les sulfamides hypoglycémiants, qui stimulent la sécrétion d’insuline par le pancréas, les glinides, qui augmentent la libération d’insuline stockée dans le pancréas et stimulent accessoirement la synthèse d’insuline, les inhibiteurs des alpha-glucosidases, qui retardent l’absorption des sucres apportés par l’alimentation, les glitazones, qui par divers mécanismes améliorent le métabolisme des sucres et des lipides et les diverses insulines.
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