Profondément enfouis sous le cortex, les ganglions de la base sont constitués d’un ensemble de noyaux très interconnectés : striatum, pallidum, noyau subthalamique et substance noire divisée en deux parties, réticulée et compacte regroupant les neurones dopaminergiques. Ils intègrent et traitent des informations venant de différentes parties du cortex avant de retourner des informations au cortex moteur. Ils jouent un rôle dans l’initiation et le bon déroulement de la commande motrice. Dans la MP, les neurones de la partie compacte de la substance noire dégénèrent. Cela induit des perturbations dans tous les réseaux de neurones se traduisant par des troubles moteurs : difficulté à initier les mouvements planifiés, tremblements et lenteur à l’exécution des gestes.
Dès les années quatre-vingt-dix, des accumulations anormales de fer dans la substance noire compacte ont été observées dans les cerveaux post-mortem de patients parkinsoniens. Le fer développerait-il une toxicité neuronale ?
Une nouvelle forme de mort cellulaire dépendante du fer
Récemment mise en évidence, la ferroptose est une nouvelle forme de mort cellulaire, sélectivement provoquée par un mécanisme dépendant du fer. Elle induit une suite de réactions biochimiques intracellulaires et des modifications morphologiques cellulaires bien distinctes de celles observée dans l’apoptose, une forme de mort cellulaire programmée physiologique découverte en 1972.
Dans la MP, on peut expliquer l’accumulation de fer par les dysfonctionnements cellulaires induits par la ferroptose. Ceux-ci conduisent à l’augmentation de la disponibilité de fer labile qui catalyse la peroxydation lipidique et, in fine, l’oxydation de la dopamine et la mort de cellules dopaminergiques.
Nouvelle molécule et nouvelle indication
La voie d’intervention directe consisterait donc à inhiber la ferroptose. Fruit d’un large screening de molécules antiferroptotiques, la liproxstatine-1 est en cours de développement. Une voie d’intervention indirecte repose sur la lutte contre l’accumulation de fer par sa chélation afin de ralentir la progression de la maladie. Jusqu’à présent, aucune tentative n’a été initiée chez l’homme par crainte d’induire une anémie. La DFP est un bon candidat. Elle est capable non seulement de réduire l’excès de fer intracellulaire, mais aussi de le redonner en extracellulaire à la transferrine, transporteur naturel du fer. Celle-ci va redéployer le fer des zones surchargées vers les zones qui en ont besoin. Ainsi germe l’idée de David Devos, professeur de pharmacologie médicale et neurologue à l’Université et CHU et INSERM de Lille d’un « drug repositioning » de la DFP pour la MP.
Et pour la dose ? « Nous avons profité de l'expérience de la DFP dans l'ataxie de Freidreich où la dose de 20 mg/kg/jour commençait à être active et la dose de 60 mg/kg/j aggravait la condition neurologique. Sachant que la prescription dans la bêtathalassémie était de 100 mg/kg/j, j'ai opté pour une dose de 30 mg/kg/j », explique le Pr Devos.
Ainsi est lancée l’étude clinique pilote FAIR-PARK I, incluant 40 patients ayant en moyenne deux ans d’évolution de la maladie. Celle-ci a démontré que la chélation conservatrice du fer par de faibles doses de DFP s’accompagne d’une amélioration motrice et d’un effet neuroprotecteur.
« Nous devons à présent confirmer ces résultats sur ces patients " de novo " », s’enthousiasme le Pr Devos. En 2015, démarre FAIR-PARK II, étude randomisée, DFP 30 mg/kg/jour versus placebo, pendant 9 mois, incluant 371 patients dans 24 centres dans 8 pays européens. 322 ont déjà été inclus. Résultats attendus en décembre 2020…
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