Les mots du client
- « Je suis inquiète : mon père présente des tremblements amples, continus, des mains, qu’en penser?
- Ma mère est traitée depuis plusieurs années pour maladie de Parkinson. Ce traitement semble moins efficace depuis quelques semaines : va-t-il falloir augmenter les doses ?
- Ma femme est traitée par du Réquip depuis une semaine. Elle se plaint de nausées. Est-ce normal ?
- Mon grand-père est soudainement très déprimé : est-il vrai que cela peut annoncer une maladie de Parkinson ?
- Mon père présente des blocages dans ses mouvements le matin au réveil : dois-je l’inciter à consulter rapidement le neurologue qui suit sa maladie de Parkinson ? »
Rappel épidémiologique
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui a été décrite en 1817 par un chirurgien anglais qui lui a laissé son nom : Sir James Parkinson (1755-1828). Cette « paralysie trépidante » fut par la suite étudiée par le neurologue français Jean-Martin Charcot (1825-1893) qui légua de minutieuses descriptions de sa symptomatologie.
Avec environ 150 000 patients concernés en France, la maladie de Parkinson est l’affection neurologique dégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. On estime ainsi que 14 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année dans l’Hexagone. Survenant essentiellement entre 50 et 75 ans avec un sex-ratio voisin de 1, et affectant 3 à 4 % des sujets de plus de 75 ans, la maladie de Parkinson constitue ainsi un véritable problème de santé publique.
Définitions
La maladie de Parkinson ne doit pas être tenue comme une maladie affectant sélectivement les seuls neurones dopaminergiques : s’il est vrai qu’elle concerne prioritairement les voies dopaminergiques, elle n’en induit pas moins progressivement la destruction de réseaux neuronaux non dopaminergiques.
Atteinte des neurones dopaminergiques. La perte des neurones dopaminergiques est localisée à la substance noire (locus niger) dont les neurones projettent leurs axones vers le striatum (noyaux caudés et putamen) par :
› Une voie directe, favorisant le mouvement, stimulée par l’intermédiaire des récepteurs D1 ;
› Une voie indirecte, inhibant le mouvement, inhibée par l’intermédiaire des récepteurs D2.
Environ 80 % des neurones dopaminergiques nigrostriés ont disparu au moment où apparaissent les premiers signes cliniques.
Atteinte des neurones non dopaminergiques. La maladie de Parkinson affecte également les neurones noradrénergiques du locus coeruleus, les neurones sérotoninergiques du raphé, des neurones cholinergiques du noyau de Meynert. Ces dégradations neuronales progressives et conjuguées expliquent la sévérité de l’expression clinique de la maladie évoluée.
Rappel physiopathologique
Plusieurs hypothèses étiologiques ont été formulées pour tenter d’expliquer l’origine, encore insuffisamment comprise, de la maladie de Parkinson :
Un vieillissement accéléré ? Il est rare que les signes cliniques de la maladie, qui ressemblent aux symptômes moteurs fréquemment tenus comme simplement liés à l’âge (mauvaise assurance de la marche, flexion du tronc en avant, etc.), apparaissent avant 60 ans. Si l’on ajoute à ceci une perte physiologique des neurones dopaminergiques d’environ 5 % par décennie, il est possible de considérer la maladie de Parkinson comme une sorte de vieillissement physiologique accéléré. Pour autant les troubles moteurs du sujet âgé « normal » ne sont pas améliorés par l’administration de lévodopa et la topographie des pertes neuronales n’est pas superposable.
Une origine toxique ? On a noté depuis plus de trente ans que l’intoxication par un dérivé de la tétrahydropyridine (le MPTP) ayant une structure proche de celle de certains pesticides détermine un syndrome extrapyramidal évocateur de la maladie de Parkinson. Des études épidémiologiques montrent que la prévalence de la maladie est plus élevée dans les régions d’industrie chimique importante et chez les agriculteurs manipulant beaucoup de pesticides. Toutefois, à supposer qu’une origine toxique explique la survenue de certains cas de maladie de Parkinson, il est probable qu’un facteur de susceptibilité génétique soit requis pour la voir s’exprimer cliniquement.
Une origine génétique ? Une participation génétique à certaines formes familiales rares de la maladie est démontrée par études de jumeaux ou par l’observation de syndromes parkinsoniens à transmission autosomale dominante.
Une étiologie infectieuse ? On sait que c’est un virus qui induit l’encéphalite léthargique de Von Economo, se traduisant par un syndrome parkinsonien et l’effondrement des taux striataux en dopamine mais affectant des zones du cerveau différentes de celle touchées par la maladie de Parkinson. Actuellement, aucun agent infectieux a jamais pu être mis en évidence chez les patients parkinsoniens.
Quelle que soit l’étiologie de la maladie de Parkinson, le mécanisme expliquant l’apoptose cellulaire des réseaux neuronaux victimes de dégénérescence reste inconnu. La formation de radicaux libres et le stress oxydatif y contribuent probablement d’une façon peu spécifique.
Chez le médecin
Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’association de trois signes cardinaux ayant pour origine la carence dopaminergique au sein de la substance noire : tremblement de repos, bradykinésie, rigidité. Il faut y associer l’asymétrie des symptômes (ce qui ne signifie pas leur unilatéralité) et l’amendement de la symptomatologie par l’administration de lévodopa.
Les examens complémentaires permettent de lever un doute sur le diagnostic : IRM (syndromes tumoraux, maladies de Parkinson d’origine vasculaire, maladie de Wilson, maladies neurodégénératives diverses), examens biologiques (maladie de Wilson), examens électrophysiologiques divers. L’évolution de la maladie est suivie à l’aide de diverses échelles dont notamment l’UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).
Quels médicaments pour traiter la MPI ?
Si le maintien par une thérapeutique substitutive du tonus dopaminergique nigrostrié demeure au premier plan des préoccupations, il n’en reste pas moins que palliatif : l’évolution de la maladie de Parkinson est toujours inéluctable.
Anticholinergiques.
Agissant sur les récepteurs striataux et destinés à équilibrer l’hyperactivité cholinergique démasquée par l’hypoactivité dopaminergique, les anticholinergiques se révèlent efficaces seulement sur les formes débutantes de la maladie lorsque dominent les tremblements (signe d’hypercholinergie). Le recours à ces médicaments est devenu rare en raison de leurs effets iatrogènes (constipation, sécheresse buccale et oculaire, rétention urinaire, troubles de l’accommodation, troubles mnésiques et confusion mentale) limitant leur emploi chez le sujet âgé. La posologie ne doit pas excéder 6 mg/j pour le trihexyphénidyle (Artane, Parkinane), 30 mg/j pour la tropatépine (Lepticur Park) et 8 mg/j pour le bipéridène (Akinéton).
Dopathérapie.
Comme l’administration directe de dopamine au patient est impossible car elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), on administre son précurseur biologique, la lévodopa, qui franchit la barrière hémato-méningée par un mécanisme saturable et compétitif. Toutefois, cette dopathérapie a des limites :
› La lévodopa se transforme partiellement en dopamine dans le réseau sanguin extérieur à la BHE. Cette dopamine induit alors des effets indésirables digestifs (nausées, vomissements) par stimulation des récepteurs dopaminergiques du tube digestif et du centre bulbaire du vomissement (une iatrogénie limitée par l’administration d’un antagoniste dopaminergique digestif, la dompéridone) et des effets indésirables cardiovasculaires avec, à dose faible, hypotension artérielle et, à dose plus forte, hypertension et/ou troubles du rythme.
› Les variations brutales des taux sériques de dopamine dans les voies nigrostriées entraînent des fluctuations motrices et des effets indésirables affectant le psychisme, le transit intestinal, la fonction ventilatoire ou l’hémodynamique sanguine.
Deux artifices permettent de remédier partiellement à ces problèmes : des modifications dans la présentation galénique de la lévodopa et son association à des inhibiteurs enzymatiques périphériques.
Modifications galéniques. Les présentations de lévodopa à libération prolongée réduisent l’incidence des troubles moteurs, du moins temporairement, en stabilisant les taux sanguins de dopamine. En revanche, l’effet du médicament est plus retardé (entre une heure et une heure et demie) ce qui explique l’intérêt d’associer (parfois avec un léger différé) une forme d’action retard à une forme d’action immédiate, notamment le matin -. De plus, la biodisponibilité des formes retard, réduite, est sujette à fluctuations interindividuelles, d’où la nécessité d’augmenter la posologie de lévodopa administrée (de 20 % lors de la substitution, de 25 % à 50 % ensuite par rapport à une forme à libération immédiate).
Association aux inhibiteurs périphériques du métabolisme de la lévodopa. La demi-vie de la lévodopa est d’environ 30 minutes : ceci explique qu’elle stimule irrégulièrement les récepteurs dopaminergiques. Elle est métabolisée en dopamine par deux enzymes :
› La dopadécarboxylase ;
› La catéchol-o-méthyltransférase (COMT), une enzyme qui méthyle la lévodopa, mais aussi la dopamine et d’autres catécholamines.
Ces enzymes sont inhibées par des médicaments spécifiques qui augmentent l’impact de la lévodopa en limitant sa dégradation physiologique :
› Ces inhibiteurs enzymatiques réduisent l’incidence des effets indésirables induits par la formation de dopamine dans le compartiment périphérique (notamment les effets digestifs et cardiaques évoqués précédemment) ;
› En augmentant la teneur en lévodopa dans le compartiment périphérique, ils permettent d’augmenter ses apports dans le cerveau tout en réduisant la posologie administrée.
Inhibiteurs de la dopadécarboxylase périphérique. Un inhibiteur de la dopadécarboxylase est systématiquement associé à la lévodopa : bensérazide (Modopar) ou carbidopa (Sinemet).
Inhibiteurs de la COMT (ICOMT). Dans le compartiment périphérique, ces inhibiteurs stabilisent les taux sériques de lévodopa en empêchant son catabolisme et en prolongeant sa demi-vie plasmatique. Ils permettent donc d’en réduire la posologie comme la fréquence d’administration. De plus, les ICOMT facilitent le passage de la lévodopa au niveau central, puisque l’inhibition de la COMT périphérique empêche la production de la 3-o-méthyldopa, un compétiteur de la lévodopa pour le passage de la barrière hémato-encéphalique mais qui, lui, ne peut pas être converti en dopamine dans le système nerveux central.
Dans le cerveau, d’une façon toutefois secondaire, les ICOMT réduisent de plus le catabolisme de la dopamine elle-même.
Deux inhibiteurs de ce groupe sont disponibles : l’entacapone (Comtan, in Stalévo : ses effets indésirables se traduisent notamment par des douleurs abdominales, des troubles du transit et une coloration brune de l’urine) et la tolcapone (Tasmar) prescrite en deuxième ligne, uniquement par un neurologue, après échec ou intolérance à l’entacapone, et sous stricte surveillance hépatique (carnet spécifique).
Les ICOMT peuvent être également administrés avec les agonistes dopaminergiques et avec les IMAO sélectifs (cf. plus bas) mais ils ne doivent pas être associés à des IMAO non sélectifs.
Inhibiteurs des mono-amines oxydases (IMAO). La dopamine est métabolisée dans le cerveau par la catéchol-o-méthyltransférase (COMT) mais surtout par des mono-amine-oxydases (MAO). L’évolution de la maladie entraînant la destruction des terminaisons nerveuses dopaminergiques, la recapture pré-synaptique de la dopamine est de plus en plus réduite. Face à ce constat, l’administration d’inhibiteurs enzymatiques permet d’augmenter la demi-vie de la dopamine formée dans le cerveau à partir de la lévodopa et de prolonger ainsi l’efficacité de la dopathérapie. C’est la logique de la prescription de la sélégiline (Déprényl) et de la rasagiline (Azilect), deux IMAO de type B. Prescrits en monothérapie lorsque la gêne fonctionnelle reste minime, ils peuvent être associés ensuite à la dopathérapie pour en réduire la dose.
Agonistes dopaminergiques centraux. Les agonistes dopaminergiques se distinguent selon leur structure chimique :
1) Molécules à noyau ergoté : bromocriptine (Parlodel, Bromo-Kin), lisuride (Dopergine), pergolide (Célance, dont l’arrêt de la commercialisation sera effectif au 2 mai 2011 en raison de son index thérapeutique trop défavorable, par risque de fibrose) ;
2) Molécules dépourvues de noyau ergoté : piribédil (Trivastal), apomorphine (Apokinon), ropinirole (Requip), pramipexole (Sifrol), rotigotine (Neupro, sous forme de patchs) n’exposent pas comme la structure ergoline à un risque de fibrose pleuropulmonaire ou rétropéritonéale ou à un syndrome de Raynaud et induisent moins de manifestations d’allure psychotique (hallucinations).
Les agonistes dopaminergiques, agissant sur les récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques et sur les autorécepteurs pré-synaptiques, bénéficient d’une demi-vie plasmatique et striatale plus prolongée que celle de la lévodopa, d’où une stimulation dopaminergique plus régulière et moins de fluctuations motrices. Ils peuvent être prescrits en monothérapie de première intention, chez des patients jeunes, pour différer le recours à la lévodopa et la survenue de dyskinésies. La maladie évoluant, ils sont associés à la lévodopa lorsque son effet commence à s’épuiser ou devient inconstant (fluctuations de type fin de dose ou effets on-off). La posologie de lévodopa est alors réduite de 10 à 25 %, parfois plus encore, pour éviter la survenue de dyskinésies de pic de dose avec stimulation dopaminergique excessive. Les effets indésirables de classe sont d’importance variable selon les molécules. Pouvant se traduire par de la somnolence, voire des accès soudains de sommeil (grande prudence en cas de conduite automobile), des hallucinations (avec les dérivés ergotés notamment ; grande prudence chez les patients psychotiques), des œdèmes des membres inférieurs, de l’hypotension orthostatique, des troubles digestifs en début de traitement (traiter par la dompéridone, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique), une sécheresse buccale et de la constipation, ils sont plus fréquents que chez les patients traités par lévodopa seule.
L’apomorphine (Apokinon), un stimulant D1 et D2 administré par voie sous-cutanée (pompe à injection ou stylo injecteur utilisé par le patient) permet de répondre aux fluctuations motrices sévères après échec des autres traitements. Son administration expose à des troubles digestifs imposant l’association à la dompéridone. La dose utile varie de 0,2 mg à 5 mg et détermine la durée d’action, comprise entre 20 minutes et 2 heures. Les administrations peuvent être réitérées dans la journée. L’impact de l’apomorphine finit toutefois par s’épuiser en raison de l’évolution spontanée de la maladie.
Quelles stratégies thérapeutiques ?
La prescription des antiparkinsoniens vise à trouver un compromis entre les effets bénéfiques et les effets indésirables du traitement qui sera nécessairement adapté à chaque situation aussi souvent que l’état du patient peut le requérir.
- En l’absence de signes cliniques moteurs, il est recommandé de s’abstenir de toute intervention au prix d’un contrôle neurologique tous les six mois pour préserver les ressources thérapeutiques disponibles.
- Un retentissement clinique mineur fait retarder autant que possible le recours à la dopathérapie : est alors privilégiée la prescription d’un agoniste dopaminergique, d’un IMAO B, voire le recours à un anticholinergique chez un patient jeune tolérant mieux ce type de traitement.
- Face à un handicap moteur invalidant (syndrome akinéto-hypertonique), on introduit progressive un traitement reposant sur la prescription :
› De lévodopa. Rapidement efficace à une posologie moyenne comprise entre 150 et 450 mg/j de lévodopa, la lévodopa est privilégiée chez les patients les plus âgés en première intention en raison d’une tolérance somatique satisfaisante.
› D’un agoniste dopaminergique. Prescrit à dose progressive sur deux à trois mois, son efficacité sera moindre que celle de la lévodopa et d’instauration plus lente. Les dérivés non ergotés n’exposent pas au risque de fibrose ni à celui de réactions d’allure psychotique. Cependant, toute administration d’un antagoniste dopaminergique peut s’accompagner de confusion mentale, notamment chez le sujet âgé, ce qui le fait privilégier chez les patients les plus jeunes (< 55 ans), sauf intolérance ou insuffisance de la réponse thérapeutique. De même, le risque de survenue de conduites compulsives et répétitives (achats, jeu pathologique, hypersexualité, etc.) doit être évoqué avec le patient (cf. note d’information de la HAS en date du 29 juillet 2009) - ce risque est également décrit avec la lévodopa -.
- Lorsque l’expression clinique de la maladie de Parkinson s’aggrave en raison des troubles moteurs dopa-induits et du génie évolutif de l’affection, avec apparition de signes de dopa-résistance (fluctuations motrices, dyskinésies, instabilité posturale), au terme d’une « lune de miel » prolongée plusieurs années sous dopathérapie :
› Les artifices galéniques et les combinaisons de médicaments concourent à mieux stabiliser les taux sériques centraux de dopamine. La prescription d’agonistes dopaminergiques ou de combinaisons d’inhibiteurs enzymatiques (IMAO B, ICOMT) permet de diminuer les apports en lévodopa en cas de survenue de dyskinésies.
› L’amantadine (Mantadix), en favorisant la libération neuronale de dopamine, peut se révéler efficace dans les dyskinésies de milieu de dose - du moins si le potentiel neuronal subsistant est suffisant -.
Les troubles associés à la maladie doivent être soigneusement pris en compte :
› La dopathérapie ne doit pas être interrompue brutalement : un syndrome de sevrage analogue au syndrome malin des antipsychotiques peut survenir.
› Les troubles dysautonomiques, dominés par les complications urinaires, justifient l’administration d’anticholinergiques atropiniques permettant de lutter contre l’hyperactivité vésicale. La desmopressine (Minirinmelt) est utile dans le traitement de la pollakiurie nocturne du parkinsonien. Les alpha-2 bloquants indiqués dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate sont largement prescrits, en veillant au risque d’hypotension orthostatique.
› L’hypotension orthostatique est souvent iatrogène. Des mesures simples en limitent les manifestations : port de bas de contention, augmentation des apports sodés, etc. Si besoin, il est possible d’administrer des médicaments spécifiques : fludrocortisone ou midodrine (Gutron), dont l’efficacité est avérée, sympathomimétiques divers (heptaminol, etc.) dont l’activité reste mal documentée.
› Des douleurs neuropathiques accompagnent tous les stades de la maladie. Leur traitement médicamenteux demeure délicat (antidépresseurs, anticonvulsivants, voire toxine botulique).
› Les troubles digestifs à type de nausées et de vomissements observés en début de traitement ne doivent pas être traités par des antagonistes dopaminergiques centraux type métoclopramide (interaction pharmacologique !) : recourir à des antihistaminiques ou à la dompéridone (Motilium), qui ne franchit que peu la barrière hémato-encéphalique.
› Les troubles du sommeil, liés à la gêne induite par l’akinésie nocturne, relèvent des interventions sur l’hygiène de vie (restauration d’un rythme circadien convenable) et d’une adaptation du schéma d’administration de la dopathérapie, avec prise nocturne et non pas de la prescription d’hypnotiques. Un antidépresseur sédatif (amitryptiline, miansérine, mirtazapine) peut être prescrit.
› La survenue de signes d’allure psychotiques d’origine iatrogène (hyperdopaminergie) n’est pas exceptionnelle : elle relève d’une adaptation posologique et non de la prescription d’antipsychotiques (tous antidopaminergiques et plus ou moins susceptibles d’induire des signes extrapyramidaux ; seule la clozapine ou Léponex fait exception, mais son usage reste limité en raison de sa toxicité hématologique).
› Le trouble de l’humeur à type de dépression observé chez environ 50 % des patients est traité comme toute dépression, en veillant au risque d’interactions.
› Les patients parkinsoniens déments posent des problèmes thérapeutiques délicats : les agonistes dopaminergiques comme les anticholinergiques aggravent les signes de confusion mentale.
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