LES MONOCYTES de patients diabétiques ont un phénotype clairement inflammatoire, par rapport à ceux des sujets non diabétiques. De plus, ces cellules ont, avec les macrophages, un rôle central dans l’athérogenèse. Comme les facteurs de risque traditionnels ne réussissent pas à expliquer entièrement l’athérosclérose diabétique, une hypothèse a été émise selon laquelle les monocytes et les macrophages, chez les diabétiques, pourraient contribuer au processus athérosclérotique. Comment ?
L’enzyme ACSL1.
C’est là que les travaux de l’équipe de Karin Bornfeldt (University of Washington School of Medicine) apportent quelque lumière. Ils montrent que l’enzyme ACSL1 (Long-Chain Acyl-CoA Synthetase), connue pour sa fonction dans la catalyse des acides gras, est surexprimée dans un modèle murin transgénique du diabète de type 1, alors que ce n’est pas le cas chez les souris non diabétiques contrôles. Cette surexpression s’accompagne d’une sécrétion accrue de prostaglandine E2 (PGE2).
Ces résultats sont confirmés dans un autre modèle expérimental (souris à diabète induit par la streptozotocine), chez qui la régulation positive de l’ACSL1 dans les macrophages se traduit par une augmentation sélective de l’arachidonoyl-CoA (20:4-CoA). Les auteurs font la même observation sur des monocytes CD14 + de patients diabétiques et constatent que la surexpression de l’ACSL1 est liée à l’inflammation (démontrée après activation M1 des macrophages).
Les auteurs mettent ensuite en évidence que les monocytes et les macrophages d’un modèle murin rendu déficient en enzyme ACSL1 par délétion myéloïde (ACSL1M?/?) sont protégés contre les effets inflammatoires du diabète, au travers d’une réduction des taux de 20:4-CoA (les autres acétyls CoA n’étant pas affectés) et d’une action sur la libération de PGE2.
Enfin, parce que les macrophages ont un rôle critique dans l’accélération du processus athéroscléreux avec le diabète, les Américains ont voulu savoir si des lésions d’athérosclérose, créées au niveau de l’artère brachiocéphalique de souris, pouvaient être prévenues par la délétion myéloïde de l’ACSL1. Ils montrent que le blocage génétique de l’enzyme s’oppose en effet au processus athéroscléreux, qui plus est de manière spécifique : la délétion est sans effet sur les lésions athéromateuses chez les souris non diabétiques.
Libération de la prostaglandine E2.
Le phénotype inflammatoire observé au niveau des macrophages et des monocytes dans le diabète insulino-dépendant semble donc, d’après les travaux de K.?Bornfeldt et coll., être en relation, dans une proportion importante, avec une surexpression de l’acétyl-CoA synthétase 1 de dégradation des acides gras à longue chaîne. Comme, chez les souris rendues déficientes en ACSL1, on observe une réduction des taux de l’arachidonoyl-CoA, ainsi que de la libération de la prostaglandine PGE2, il est vraisemblable que l’action protectrice contre l’inflammation induite par la déficience en ACSL1 s’exerce au travers de la voie PTSG2 (ou COX-2, enzyme de conversion de l’acide arachidonique en prostaglandine).
Mais les chercheurs américains espèrent aussi que leur découverte du rôle de l’ACSL1, qui suggère que le processus athéroscléreux, dans le diabète, pourrait s’expliquer, au moins en partie, par un mécanisme spécifique à cette maladie, débouchera sur un modèle d’inhibition sélective de l’athérosclérose diabétique.
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