Les principaux médicaments
- Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase : atorvastatine-Tahor, simvastatine-Lodalès et Zocor, fluvastatine-Lescol et Fractal, pravastatine-Elisor et Vasten, rosuvastatine-Crestor.
- Fibrates : bézafibrate-Béfizal LP, ciprofibrate-Lipanor, fénofibrate-Lipanthyl, gembrozil-Lipur.
- Résines échangeuses d’ions : colestyramine-Questran.
- Inhibiteurs de PCSK9 : alirocumab-Praluent, évolocumab-Repatha.
- Associations fixes : ézétimibe + atorvastatine-Liptruzet, ézétimibe + simvastatine ézétimibe + rosuvastatine-Liporosa.
- Et aussi : esters éthyliques d’acides oméga 3-Omacor
Mécanismes d’action
Les statines sont des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. On distingue les statines « puissantes » (rosuvastatine et atorvastatine) qui réduisent en moyenne le LDL-cholestérol de 35 à 55 % et celles dites de puissance « moyenne » ou « faible » (simvastatine, fluvastatine, pravastatine), qui le diminuent de 20 à 45 %.
Les statines sont également créditées d’effets pléiotropes (anti-inflammatoires, antioxydants, antithrombotiques, stabilisation de la plaque d’athérome, amélioration de la fonction endothéliale, diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses…) ; peut-être variables d’une statine à l’autre. Une partie de ces derniers serait liée à une réduction de la synthèse de dérivés intermédiaires isoprénoïdes (farnésylpyrophosphate, géranyl-géranyl pyrophosphate) qui modifient l’expression de protéines (telles Rho etRAS GTPase) ayant un rôle dans la signalisation des facteurs de la croissance cellulaire et le stress oxydatif.
L’ézétimibe est un inhibiteur sélectif de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés.
Les fibrates sont des agonistes du récepteur nucléaire PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) et exercent de multiples actions sur les lipoparticules circulantes, lipoprotéines de basse densité (LDL), de très basse densité (VLDL) et de haute densité (HDL) - ils ont surtout un effet sur les triglycérides (baisse de l’ordre de 50 %), beaucoup moins sur le cholestérol (20 %) et augmentent modestement le HDL-cholestérol.
Les « cumab », nouvellement arrivés, sont des anticorps monoclonaux inhibiteurs de PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9), empêchant la liaison de cette enzyme circulante aux récepteurs LDL présents à la surface des cellules hépatiques, ce qui évite ainsi leur dégradation. L’augmentation du nombre de ces récepteurs LDL entraîne une réduction des LDL- cholestérol sériques. Ils s’administrent par voie sous-cutanée.
La colestyramine, qui est une résine échangeuse d’anions non absorbable, abaisse indirectement le cholestérol sanguin en fixant les acides biliaires qui sont ainsi éliminés dans les selles. En accélérant le catabolisme du cholestérol, la colestyramine induit une augmentation des récepteurs LDL au niveau hépatique, une captation majorée des LDL circulants et donc in fine une chute du cholestérol.
En cours de développement, l’acide bempédoïque est un inhibiteur de l’ATP citrate lyase, une enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol qui agit en amont de l’HMG CoA réductase, la cible des statines. L’acide bempédoïque est une pro-drogue qui nécessite l’activation par une enzyme, l’acyl CoA à très longue chaîne synthétase 1, présente dans le foie et absente de la plupart des tissus périphériques.
Dans quelles situations cliniques ?
Les médicaments des dyslipidémies visent à diminuer le risque cardiovasculaire : infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux.
- Anti-PCSK9 : hypercholestérolémies primaires (hétérozygotes familiales ou non familiales) ou dyslipidémies mixtes.
- Colestyramine : traitement des excès de cholestérol persistant malgré un régime adapté et assidu.
- Ezétimibe : le plus souvent en association aux statines.
- Fibrates : en complément de la diététique et des autres traitements non pharmacologiques pour le traitement des : hypertriglycéridémies sévères avec ou sans abaissement du HDL-cholestérol, hyperlipidémies mixtes quand une statine est contre-indiquée ou non tolérée.
Indication spécifique au fénofibrate : hyperlipidémies mixtes chez des patients à haut risque cardiovasculaire en association avec une statine lorsque triglycérides et HDL-cholestérol ne sont pas correctement contrôlés. Indication spécifique au gemfibrozil : hypercholestérolémie primaire quand une statine est contre-indiquée ou non tolérée. Un traitement par fibrates permet d’obtenir, en moyenne, une baisse des triglycérides de 20 à 40 %, une baisse des particules LDL petites et denses pro-athérogènes de 0 à 15 % et une augmentation du HDL-cholestérol de 5 à 25 %.
- Statines : traitement des excès de cholestérol associés ou non à un excès de triglycérides, lorsque le régime et les autres mesures non médicamenteuses (exercice physique, perte de poids…) se sont avérés insuffisants. Elles sont également utilisées dans la prévention des accidents cardiovasculaires chez les patients à risque élevé. Et plus précisément dans les hypercholestérolémies pures (type IIa), les hypercholestérolémies mixtes (type IIb)
Posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
D’une manière générale, les posologies doivent être progressivement croissantes, en prévention primaire, adaptées en fonction de la cible visée de LDL-cholestérol. Une statine à forte intensité est recommandée d’emblée en prévention secondaire, sauf en cas de LDL-cholestérol peu élevé ou d’un risque important d’effets indésirables musculaires.
- Alirocumab : 1 injection sous-cutanée de 75 mg, 1 fois toutes les 2 semaines (cuisse, abdomen, haut du bras ; dose pouvant être augmentée à 150 mg, 1 fois toutes les 2 semaines, ou 300 mg, 1 fois toutes les 4 semaines (sur 2 sites d’injection différents).
- Atorvastatine : 10 à 80 mg/j.
- Colestyramine : 4 g trois fois par jour, avant chaque repas. La poudre doit être versée dans un verre d’eau puis absorbée après avoir été laissé reposer 1 à 2 minutes et la suspension remuer afin d’obtenir une préparation uniforme.
- Evolocumab : par voie sous-cutanée, 140 mg toutes les 2 semaines, ou 420 mg 1 fois par mois (hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte de l’adulte), ou 420 mg 1 fois par mois ou toutes les 2 semaines (hypercholestérolémie familiale homozygote).
- Fénofibrate : 300 mg 1 fois par jour, au cours d’un repas.
- Gemfibrozil : 900 mg à 1 200 mg par jour ; la dose de 1 200 mg doit être prise à raison de 600 mg deux fois par jour, une demi-heure avant le petit-déjeuner et une demi-heure avant le dîner.
- Rosuvastatine : 5 à 40 mg/j.
- Rosuvastatine + ézétimibe (10/10 mg ou 20/10 mg) : 1 gélule/j, avec ou sans nourriture.
- Simvastatine : 5 à 80 mg/j, en une prise unique le soir.
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement
Les statines sont contre-indiquées en cas de grossesse ou d’allaitement. Les fibrates au cours de l’allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique
Les fibrates, les statines et la colestyramine sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique.
L’ézétimibe en cas d’insuffisance hépatique.
Vigilance requise !
Contre-indications (en dehors de la grossesse et de l’allaitement)
- Colestyramine : insuffisance hépatique grave ou obstruction des voies biliaires.
- Statines : myopathie.
Effets indésirables (liste non exhaustive)
- Colestyramine : constipation très fréquente (parfois grave, notamment chez les personnes âgées), ballonnements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, selles grasses.
- Cumabs : réactions locales au site d’injection.
- Fibrates : troubles digestifs, myalgies diffuses, myasthénie, élévation des transaminases, lithiase biliaire, crampes, faiblesse musculaire, myalgie, élévation de la CPK, rhabdomyolyse (exceptionnelle).
- Statines : myalgies, arthralgies, spasmes musculaires, céphalées, nausées, diarrhée, hyperglycémie (et risque augmenté de diabète de type 2), augmentation des taux de CPK et des transaminases hépatiques. Les myalgies sont la première cause d’interruption du traitement. Elles vont souvent de pair avec des taux normaux de CPK. Ces symptômes surviennent généralement assez rapidement (4 à 6 semaines) après le début du traitement ; néanmoins, elles peuvent aussi parfois survenir des années après. Les rhabdomyolyses sont très rares. Le dosage systématique des CPK en l’absence de symptômes n’est pas recommandé.
Principaux facteurs de risque de douleurs musculaires : âge supérieur à 80 ans, sexe féminin, IMC (indice de masse corporelle) faible, ethnie asiatique, hypothyroïdie (traitée ou non), insuffisance rénale ou hépatique, diabète, activité physique importante, consommation excessive d’alcool.
Le risque diabétogène (faible) est dose-dépendant ; plus élevé chez les patients présentant déjà des anomalies de l’homéostasie du glucose (prédiabète, syndrome métabolique). Quoi qu’il en soit, le bénéfice d’une protection cardiovasculaire dépasse largement le risque de développer un diabète de type 2.
Les interactions médicamenteuses
- Colestyramine : diminution de l’absorption de nombreux autres médicaments, notamment les anticoagulants oraux et les hormones thyroïdiennes ; il est donc recommandé d’observer un délai d’au moins 2 heures entre la prise de ce produit et d’autres médicaments.
- Ezétimibe : risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire du cholestérol en cas d’association au fénofibrate et de majoration des concentrations plasmatiques de ciclosporine.
- Fibrates : augmentation de l’effet anticoagulant des antivitamines K, avec la colchicine, risque de majoration des effets indésirables musculaires des fibrates. Ne pas associer deux fibrates en raison du risque de majoration de leurs effets indésirables à type de rhabdomyolyse. La prise concomitante d’une statine expose potentiellement au même risque (+ majoration de la néphrotoxicité de la rosuvastatine) ; une telle association, bien que déconseillée, est néanmoins possible, sous réserve d’une grande prudence (impliquant notamment de faibles doses de statine).
- Statines : attention aux interactions avec les médicaments interférant avec le cytochromeP450 3A4, surtout les inhibiteurs, qui peuvent augmenter la fréquence des effets indésirables. Elles exposent, notamment, à une majoration du risque hémorragique des antivitamines K.
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