L’OBJECTIF ULTIME n’est rien de moins que reproduire des « miracles » thérapeutiques. Si l’entreprise est couronnée de succès, l’étude américaine « Exceptional Responders Initiative » (ERI) qui vient d’être lancée le 29 septembre par le National Cancer Institute pourrait permettre d’apporter des solutions thérapeutiques inespérées à certains cancers résistants. L’initiative, porteuse de beaucoup d’espoirs, a été saluée par la presse outre-atlantique, notamment par « The New York Times ».
Tout repose sur la démocratisation du séquençage de l’ADN, désormais plus rapide et moins coûteux. Le principe de l’étude est de comprendre les déterminants moléculaires mis à l’œuvre chez des répondeurs exceptionnels. Ces patients hors du commun sont définis comme étant uniquement sensibles à des traitements habituellement inefficaces dans ce type de situations.
100 cas exploitables.
L’équipe du Dr Barbara Conley se voit confier la mission d’identifier les particularités du génome expliquant la sensibilité d’une tumeur à une molécule donnée, dans la plupart des cas il s’agit d’une chimiothérapie. Le protocole prévoit d’examiner au maximum 300 cas de sorte d’avoir 100 d’entre eux exploitables. L’étude se terminera dès l’un des deux objectifs atteint, sans considération pour lequel arrive en premier. Si le seuil des 100 cas exploitables n’est pas atteint, les objectifs seront réévalués.
L’idée de cette recherche a germé à partir d’une étude parue dans « Science » en 2012 sur la sensibilité à l’évérolimus dans le cancer de la vessie. Un patient, qui portait les mutations de TSC1 et NF2 responsables d’une perte de fonction, avait présenté une réponse complète pendant plus de 2 ans. Le séquençage de l’ADN chez 13 autres patients traités par évérolimus a montré que 3 des 4 sujets ayant une mutation TSC1 avaient répondu à la molécule, tandis que 8 des 9 sujets non répondeurs ne portaient pas la mutation.
L’un des premiers patients inclus dans ERI vient de faire l’objet d’une publication dans le « New England Journal of Medicine » (NEJM) daté du 9 octobre 2014. Dans ce cas clinique, il est question de la sensibilité à l’évérolimus chez une patiente ayant un cancer de très mauvais pronostic, un cancer de la thyroïde anaplasique métastatique. Les chercheurs du Dana Farber Institute ont presque tout résolu : pourquoi l’évérolimus a marché, puis pourquoi il a cessé d’être efficace et ce qui pourrait maintenant fonctionner. Après avoir identifié la mutation expliquant l’incroyable réponse de 18 mois, ils ont identifié celle survenue par la suite ayant entraîné la résistance secondaire, toutes deux étant liées à la protéine mTOR. Leur analyse génétique ne s’est pas arrêtée là. Ils proposent dans le même papier des candidats potentiels efficaces in vitro, des inhibiteurs de kinase mTOR.
Pour être éligibles, les patients doivent remplir certains critères, les deux principaux étant : d’avoir reçu un traitement pour lequel moins de 10 % des patients présentent habituellement une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) durable (au moins 6 mois) puis d’avoir obtenu une RC ou une RP d’au moins 6 mois selon la définition RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Le recrutement va aller puiser dans les essais de phase précoce abandonnés prématurément faute d’efficacité. Les médecins sont invités à participer aussi, la condition essentielle étant de disposer d’un prélèvement tumoral, même petit, pour effectuer l’analyse génétique.
Le décryptage du génome pourrait ne pas s’avérer aussi transparent qu’espéré. Certes, la mission confiée à l’équipe du Dr Barbara Conley a fait l’objet d’une étude préalable de faisabilité sur une décennie d’essais cliniques (2002-2012), qui a rassuré sur le caractère réaliste du nombre de cas requis. Mais comme le fait remarquer le Pr Charles Perou, spécialiste d’oncologie moléculaire à l’université de Caroline du Nord, à Chapel Hill, les chercheurs parfois trouvent des centaines de mutations sans qu’aucune n’explique la réponse au médicament. Un constat que « l’exemple étonnamment intéressant de génétique moléculaire » publié dans The « NEJM » vient contre-balancer. Le jeu pourrait en valoir la chandelle.
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