Principaux médicaments
- Biguanides : metformine – Glucophage, Stagid.
- Stimulants de la production d’insuline : sulfamides (glimépiride – Amarel ; gliclazide – Diamicron ; glipizide – Glibénèse, Ozidia ; glibenclamide – Daonil) ; glinides (répaglinide – NovoNorm).
- Inhibiteurs de l’alphaglucosidase : acarbose.
- Médicaments agissant via les incrétines : analogues du GLP-1 (dulaglutide – Trulicity ; exénatide – Byetta ; sémaglutide – Ozempic ; liraglutide – Victoza) ; inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines (vildagliptine – Galvus ; sitagliptine – Januvia et Xelevia ; saxagliptine - Onglyza).
- Inhibiteurs du co-transporteur sodium glucose de type 2 (SGLT-2 ou gliflozines) : canagliflozine – Invokana ; empagliflozine – Jardiance ; dapagliflozine – Forxiga.
- Insulines : insuline glargine – Lantus ; insuline dégludec – Trésiba…
- Associations : metformine + vildagliptine – Eucreas ; metformine + glibenclamide – Glucovance ; metformine + sitagliptine – Janumet et Velmetia ; metformine + saxagliptine – Kombiglyze ; metformine + empagliflozine – Synjardy ; metformine + dapagliflozine – Xigduo ; insuline dégludec + liraglutide – Xultophy.
4 à 4,5 millions de personnes sont diabétiques de type 2 en France
Mécanismes d’action
Biguanides
Réduits à la metformine en France, ils exercent une action anti-hyperglycémiante (donc sans risque d’hypoglycémie) via trois voies : baisse de la production de glucose par le foie (néoglucogénèse), diminution de l’insulino-résistance et retard à l’absorption intestinale du glucose.
Sulfamides hypoglycémiants et glinides
Ces deux catégories de produits induisent une augmentation de la libération d’insuline pancréatique.
Leur efficacité dépend de la capacité résiduelle du pancréas à sécréter de l’insuline.
Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Ces produits retardent l’absorption des glucides après les repas, écrêtant ainsi la poussée hyperglycémique postprandiale.
Incrétines
On distingue parmi les incrétines (physiologiquement des hormones) le GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et le GIP (peptide insulinotrope dépendant du glucose ou glucose-dependent insulinotropic peptide). Ces découvertes ont conduit au développement d’analogues agonistes du GLP-1, actifs par voie sous-cutanée, et d’inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4, l’enzyme qui dégrade le GLP-1, actifs par voie orale.
Le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline d’une manière glucose-dépendante (uniquement lorsque la glycémie est élevée) et réduit la sécrétion de glucagon. Il ralentit la vidange gastrique (augmentation de la sensation de satiété) et diminue l’appétit par action centrale, ce qui favorise la perte de poids, de l’ordre de 4 kg en 6 mois. Il agit par l’intermédiaire d’un récepteur exprimé au niveau des cellules à insuline et de certains tissus périphériques comme le système nerveux central et périphérique, le cœur et l’endothélium vasculaire (baisse de la pression artérielle de quelques mmHg), les reins, les poumons et le tractus digestif.
Les inhibiteurs du SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2, ou inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2) ou gliflozines, augmentent l’élimination du glucose dans les urines (glycosurie). Il s’agit d’une nouvelle classe particulièrement intéressante. Petite molécule, le glucose traverse librement la barrière glomérulaire rénale. À l’état normal, l’absence de glucose dans l’urine finale s’explique par sa réabsorption au niveau du tubule contourné proximal grâce à des cotransporteurs assurant le transfert du glucose et du sodium, à savoir le SGLT-2 qui assure 90 % de cette réabsorption (spécifiquement inhibé par les gliflozines) et le SGLT-1 qui réabsorbe le glucose résiduel (il joue également un rôle dans l’absorption digestive du glucose).
La réabsorption rénale du glucose est un processus biologique actif saturable. Chez le sujet normal, la glycémie doit atteindre 1,7 à 1,8 g/l (« seuil rénal du glucose ») pour qu’apparaisse une glycosurie ; au cours du diabète, celui-ci est plus élevé, de l’ordre de 2,5 g/L en raison d’une surexpression de SGLT-2 secondaire à l’hyperglycémie chronique. Les gliflozines abaissent le seuil rénal du glucose vers 0,80 g/l et réduisent l’hyperglycémie par la diminution de la réabsorption rénale du glucose et par son élimination urinaire qui s’ensuit.
Point clé : l’effet des gliflozines est proportionnel à l’hyperglycémie et s’arrête quand la glycémie est normale, donc sans risque d’hypoglycémie. Néanmoins, leur effet antihyperglycémiant est limité si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 45 ml/min/1,73 m².
La glycosurie induite par ces médicaments peut être importante (jusqu’à 70 g/j) ce qui peut aider les patients à contrôler leur excès pondéral (perte d’environ 2 kg), mais être aussi la cause d’effets indésirables (mycose urogénitale). Conséquence également de leur effet natriurétique, ces molécules induisent une légère diminution de la pression artérielle systolique (5 mmHg).
Insuline
La liaison de l’insuline à son récepteur entraîne une cascade biochimique complexe. Ce peptide diminue la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans le muscle squelettique et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. De plus, l’insuline inhibe la lipolyse dans l’adipocyte ainsi que la protéolyse, et, enfin, favorise la synthèse des protéines.
Dans quelles situations cliniques ?
La Haute Autorité de santé (HAS) a publié en juin dernier une réactualisation de ses recommandations concernant la prise en charge du diabète de type 2.
Les quatre piliers en sont représentés par : des modifications des habitudes de vie (nutrition, lutte contre la sédentarité, arrêt du tabagisme) ; la prise en compte de la situation médicale de chaque patient ; la qualité de vie et les préférences du patient ; la stratégie médicamenteuse. Point important : il est réaffirmé que les mesures non médicamenteuses doivent être maintenues tout au long de la prise en charge… donc même en cas de traitement pharmacologique.
La metformine, médicament de référence, est recommandée en première intention.
En fonction des résultats obtenus et selon les circonstances, la metformine peut être associée aux analogues du GLP-1 ou aux inhibiteurs du SGLT-2 en cas d’antécédents de maladie cardiovasculaire (ou à haut risque). En cas d’insuffisance cardiaque avérée ou de maladie rénale chronique, les inhibiteurs de SGLT-2 sont recommandés (protection cardiorénale).
Le surpoids ou l’obésité sont des indications de choix pour les analogues du GLP-1.
Enfin, de nombreuses classes peuvent être mises à profit en prévention primaire chez les patients à risque cardiovasculaire modéré : analogues du GLP-1, inhibiteurs de la SGLT-2, inhibiteurs de la DPP-4, sulfamides, répaglinide, acarbose.
Des trithérapies, avec ou sans insuline, sont indiquées en 3e intention : metformine +/- analogue du GLP-1 ou inhibiteur de SGLT-2 (si non déjà inclus) + inhibiteur de DPP-4, sulfamide (surveillance du poids et des hypoglycémies) ou répaglinide (en cas de maladie rénale). L’association analogue du GLP-1 et inhibiteur de DPP-4 n’est pas recommandée.
En alternative, une trithérapie comprenant une insuline intermédiaire (ou un analogue lent) peut être mise en place. La dose initiale doit être faible (ex : 0,1 U/kg/j) et adaptée tous les 3 jours selon la glycémie et l’objectif fixé, avec une réévaluation du traitement par les autres antidiabétiques.
Enfin, en dernier recours, on peut mettre en place une intensification insulinique.
Le surpoids ou l’obésité sont des indications de choix pour les analogues du GLP-1
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
Un diabète déséquilibré en période péri-conceptionnelle est responsable d’une augmentation de la fréquence des malformations.
Si la metformine est efficace, elle peut être poursuivie dans la perspective d’une grossesse. Au vu des données disponibles sur la metformine et l’allaitement, son utilisation est possible chez une femme qui allaite (sauf en cas de prématurité ou d’altération de la fonction rénale de l’enfant).
En revanche, les sulfamides, les gliflozines et les analogues du GLP-1 sont déconseillés au cours de la grossesse et de l’allaitement.
L'insuline constitue le traitement de choix du diabète durant cette période.
Insuffisance rénale
Tous les hypoglycémiants, sauf l’insuline, présentent des restrictions d’emploi en fonction de l’état rénal : adaptation des doses ou contre-indication.
Attention danger !
Contre-indications absolues
Les glinides sont contre-indiqués en cas de débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 15 ml/min ; la metformine, les sulfamides et les analogues du GLP-1 à 30 ml/min ; les inhibiteurs d’alphaglucosidase à 45 ml/min.
Les inhibiteurs de SGLT-2 ne sont pas indiqués en cas de DFG inférieur à 45 ml/min ; les inhibiteurs de DPP-4 en-dessous de 30 ml/min.
Les effets indésirables qui doivent alerter
Hypoglycémie : seuls les sulfamides/glinides et l’insuline sont concernés.
Metformine : diarrhée, carence en vitamine B12 et risque d’anémie et de polyneuropathie. La carence en vitamine B12 est expliquée par une diminution de son absorption digestive.
Sulfamides/glinides et insuline : hypoglycémie, prise de poids.
Inhibiteurs des alpha-glucosidases : surtout flatulences, douleurs abdominales et diarrhée. Plus rarement : nausées, vomissements, digestion difficile.
Inhibiteurs de DPP-4 : augmentation du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque avec la saxagliptine.
Agonistes du GLP-1 : nausées/vomissements, diarrhée, pancréatite.
Inhibiteurs de SGLT-2 : infections et mycoses urogénitales (surtout chez les femmes).
Les interactions médicamenteuses
Analogues du GLP-1 : ces produits retardant la vidange gastrique sont susceptibles d’influencer le taux des médicaments administrés par voie orale pris de façon concomitante.
Sulfamides hypoglycémiants : les IEC, le fluconazole, le miconazole et l’association sulfaméthoxazole/triméthoprime (Bactrim) majorent le risque d’hypoglycémie.
Gliptines : augmentation du risque de survenue d’un angiœdème bradykinique pouvant être fatal. Ce dernier correspond à un gonflement localisé de la peau et des muqueuses, y compris au niveau ORL avec un risque d’asphyxie ainsi que du tube digestif (estomac avec de fortes douleurs, des vomissements, des malaises…). Avec les statines, risque d’effets indésirables musculaires : vigilance vis-à-vis de la fonction rénale et inciter au strict respect des posologies.
Bêta-bloquants : ils peuvent masquer certains symptômes de l’hypoglycémie (palpitations, tachycardie).
L’effet des gliflozines est proportionnel à l’hyperglycémie et s’arrête quand la glycémie est normale, donc sans risque d’hypoglycémie
Des spécificités à connaître chez le sujet âgé
Chez le sujet âgé, les complications du diabète et du vieillissement s’aggravent mutuellement et favorisent la perte d’autonomie.
Si la situation le permet (fonction rénale), la metformine demeure le médicament de première intention, en portant une attention particulière aux troubles digestifs et nutritionnels (amaigrissement, carence en vitamine B12).
En cas de contre-indication ou de mauvaise tolérance à la metformine, les inhibiteurs de DPP-4 peuvent être une alternative à privilégier compte tenu de leur profil de tolérance et de leur simplicité d’emploi, si l’écart à l’objectif glycémique n’est pas trop important, en l’absence de haut risque cardiovasculaire ou de maladie rénale chronique. Une alternative est représentée par le répaglinide (intérêt également en cas de prises alimentaires irrégulières).
En revanche, les sulfamides sont à utiliser avec précaution en raison du risque élevé d’hypoglycémie.
Les indications des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de SGLT-2 sont identiques aux sujets jeunes mais doivent être utilisés avec prudence en raison du risque d’hypovolémie et de perte de poids.
Enfin, le recours à une insulinothérapie est possible.
Le patient type
Le diabète de type 2 (DT2) représente plus de 90 % des formes de diabète et sa prévalence, estimée entre 4 et 4,5 millions de personnes en France, est en forte hausse. Il est classiquement diagnostiqué après 40 ans et, en moyenne, aux alentours de 65 ans.
Le diagnostic de diabète est posé dans trois cas de figure :
- Glycémie veineuse à jeun supérieure ou égale à 1,26 g/l, mesurée à deux reprises ;
- Glycémie supérieure ou égale à 2 g/l, à n’importe quel moment de la journée, en présence de « signes cardinaux » (polyuro-polydipsie, asthénie, amaigrissement) ;
- Glycémie supérieure ou égale à 2 g/l, deux heures après une charge orale de 75 g de glucose (épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale, ou HGPO), réservée au dépistage du diabète gestationnel.
Le pré-diabète, quant à lui, correspond à une glycémie à jeun entre 1,10 et 1,25 g/l ou entre 1,4 et 2 g/l en ce qui concerne l’épreuve HGPO.
Le premier objectif est d’atteindre l’équilibre glycémique afin de diminuer le risque de complications, le deuxième équilibre à atteindre étant d’origine tensionnel. Et le troisième étant représenté par la prise en charge des autres facteurs de risque (hypercholestérolémie par exemple).
L’adaptation du traitement de la glycémie se fonde prioritairement sur l’hémoglobine glyquée, la fréquence des hypoglycémies, les effets indésirables et l’évolution des fonctions rénale, hépatique, respiratoire et cardiaque.
La cible d’hémoglobine glyquée doit être adaptée à chaque contexte : inférieure à 6,5 % pour un diabète récent chez un patient jeune et en l’absence de complications ; inférieure à 7 % en cas de diabète non compliqué et sans comorbidités sévères ou si les complications et/ou les comorbidités sont stables ; inférieure à 8 % pour un diabète ancien ou associé à des complications et/ou comorbidités sévères et évolutives avec un risque élevé d’hypoglycémie ; inférieur à 9 % pour un patient âgé, polypathologique, dont l’espérance de vie est limitée.
À retenir
- L’objectif glycémique doit être adapté à chaque profil de patient, et le traitement ré-évalué régulièrement.
- La metformine demeure le traitement de référence de première intention et sa présence est recommandée en cas de bi ou trithérapie.
- Surpoids ou obésité sont des indications de choix pour les analogues du GLP-1.
- La nouvelle classe des gliflozines exerce une protection cardio-rénale.
- La posologie de nombreux antidiabétiques doit tenir compte du degré d’une éventuelle insuffisance rénale.
- Le risque hypoglycémique ne concerne que certaines classes d’antidiabétiques.
Testez-vous
1. À quelle classe appartient la saxagliptine ?
a) Analogues du GLP-1 ;
b) Inhibiteurs de la DPP-4 ;
c) Inhibiteurs de SGLT-2.
2. Quels sont les médicaments n’exposant pas au risque hypoglycémique ?
a) Metformine ;
b) Répaglinide ;
c) Exénatide.
3. Quelle est l’affirmation vraie ?
a) Les analogues du GLP-1 peuvent être utilisés quel que soit l’état rénal ;
b) La metformine est utilisable au cours de la grossesse ;
c) Le dulaglutide est injecté une fois par semaine.
4. Quelle est l’affirmation fausse ?
a) Il est déconseillé d’associer un analogue du GLP-1 à un inhibiteur de DPP-4 ;
b) Les trithérapies ne comprennent jamais d’insuline ;
c) Les sulfamides et l’insuline exposent à une prise de poids.
5. En-dessous de quelle valeur de DFG la metformine ne doit pas être utilisée ?
a) 60 ml/min ;
b) 30 ml/min ;
c) 15 ml/min.
Réponses : 1. b) ; 2. a) et c) ; 3. b) et c) ; 4. b) ; 5. b).
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