L’HÉMOGLOBINURIE paroxystique nocturne (HPN), ou maladie de Marchiafava-Micheli, est liée à l’expansion clonale de cellules souches hématopoïétiques dont le gène PIG-A, situé sur le chromosome X, est inactivé. Ainsi, sur les cellules sanguines mutées, certaines protéines capables d’inhiber l’action du complément qui sont normalement attachées à la membrane par une ancre glycosyl-phosphatidyl-inositol, font défaut. L’activation du complément entraîne alors la lyse anormale des globules rouges, l’activation des plaquettes et des cellules endothéliales.
Un progrès important reconnu par les autorités de tutelle.
Les caractéristiques de la maladie altèrent considérablement la qualité de vie des patients, souvent jeunes, puisque l’âge médian au diagnostic est de 35 ans (1). Après le diagnostic, leur survie médiane est diminuée de 10 à 22 ans. C’est dans ce contexte que s’insère la mise au point de l’éculizumab (Soliris), un anticorps monoclonal humanisé ayant pour cible la fraction C5 du complément, premier traitement médicamenteux à visée étiologique ayant une indication validée dans l’HPN. Une autorisation de mise sur le marché a été accordée à l’éculizumab en 2007 par la Food and Drug Administration et par la commission européenne, sur avis de l’Agence européenne des médicaments (EMEA). La commission de la transparence avait estimé le service médical rendu « important » et l’amélioration du service médical rendu « importante » (ASMR II) par comparaison avec la prise en charge habituelle des patients atteints d’HPN ayant un antécédent de transfusion.
Essais cliniques. Les essais cliniques visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’éculizumab ont porté sur 195 patients, chiffre à rapporter à l’extrême rareté de la maladie. Ces essais ont été publiés dans le « New England Journal of Medicine » (2) et dans la revue « Blood » (3). En termes d’efficacité, une indépendance transfusionnelle a été obtenue chez 51 % des patients traités par éculizumab contre 0 % avant traitement ou sous placebo. Le taux médian de LDH, qui matérialise le niveau d’hémolyse, a été de 269 U/l après traitement, contre 2 051 U/l avant traitement. Le taux médian d’hémoglobine libre était de 5 mg/dl après traitement, contre 35 avant prise en charge.
Les événements thromboemboliques étaient de 1,07 après traitement (ou sous traitement), contre 7,37 avant traitement (pour 100 années-patients). L’effet indésirable le plus grave a été une septicémie à méningocoques chez 2 patients vaccinés. Aucune augmentation de l’incidence des infections n’a été constatée sous éculizumab. Aucun patient n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement. En somme, le rapport bénéfice/risque est élevé, mais il est indispensable de vacciner contre les infections à méningocoques tous les malades, au moins 15 jours avant la première administration d’éculizumab. En outre, tous les patients doivent recevoir une antibiothérapie prophylactique par la pénicilline V pendant toute la durée du traitement par Soliris.
(2) Hillmen P et coll. The complement inhibitor éculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006;355:1233-43.
(3) Brodsky RA et coll. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor éculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008;111:1840-7.