Les souris en question ont été génétiquement modifiées et les facteurs de reprogrammation utilisés sont au nombre de cinq : Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc. Ces facteurs sont capables de reverser les modifications épigénétiques qui s'accumulent dans les cellules au fil des mitoses, afin de restaurer leur « jeunesse ». Des résultats in vitro et in vivo encourageants mais de courte durée avaient déjà été publiés. Dans leur nouvelle étude, les chercheurs décrivent les effets d'une utilisation à plus long terme de ces facteurs de reprogrammation sur la physiologie des souris.
Un cocktail de cinq facteurs de reprogrammation
Les cinq facteurs de reprogrammation ne pouvaient s'exprimer qu'en présence de doxycycline dans leur alimentation (eau de boisson). Les animaux ont été soumis à deux régimes longs (un de 7 mois commençant à l'âge de 15 mois, ou de 10 mois commençant à l'âge de 12 mois), ou à un régime court (un mois commençant à l'âge de 25 mois). Un groupe contrôle génétiquement modifié mais non exposé au déclencheur était prévu dans l'expérimentation. Des analyses métabolomiques et lipidiques ont été réalisées à partir de prélèvements sanguins. Les expérimentateurs n'ont pas observé de toxicité particulière liée à la prise de doxycycline, ni de prise de poids. Par ailleurs, la formulation sanguine n'était pas spécialement affectée par le traitement.
L'âge biologique était estimé à partir du degré de méthylation du génome des animaux. Ils ont en particulier analysé l'effet du traitement sur différents tissus, tels que les reins et la peau. Ils ont constaté avec les protocoles de traitement long que le fait de « remonter l'horloge épigénique » était associé à une moindre expression de gènes impliqués dans l'inflammation, la sénescence et la réponse au stress. En revanche, un traitement court ne donnait pas de résultat significativement différent du groupe contrôle. Dans les reins et la peau, les capacités de prolifération cellulaire étaient mieux conservées chez les souris traitées que chez les souris contrôle, et que les résultats étaient plus significatifs quand l'exposition à la doxycycline est longue.
Une peau plus élastique
En ce qui concerne la peau, le profil d'expression des gènes affecté par la reprogrammation « suggère que la reprogrammation à long terme contribue à la préservation d'une peau plus élastique et moins différenciée », jugent les auteurs qui ne constatent par ailleurs pas de différence notable en termes de vitesse de cicatrisation.
« Nous en concluons qu'une reprogrammation partielle ne présente pas de danger chez les animaux (...) et retarde efficacement les altérations du phénotype liées à l'âge », écrivent les auteurs. De nombreuses questions précliniques restent en suspens, avant même d'envisager une thérapie anti-sénescence : l'impact sur le micro-environnement cellulaire, les effets sur d'autres organes que ceux étudiés, la fenêtre d'opportunité selon l'âge ou encore une plus grande sensibilité à ce type de traitement chez les souris femelles.
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