Les principaux médicaments
Ne seront pas abordés ici les hypnotiques et les stimulants de la vigilance.
Antidépresseurs : ISRS (citalopram – Seropram, escitalopram – Seroplex, fluoxétine – Prozac, fluvoxamine – Floxyfral, paroxétine – Deroxat et Divarius, sertraline – Zoloft), IRSNA (minalcipram, venlafaxine – Effexor), imipraminiques (amitriptyline - Laroxyl, clomipramine - Anafranil), IMAO (iproniazide - Marsilid, moclobémide - Moclamine), « autres » (agomélatine – Valdoxan, mirtazapine – Norset, vortioxétine - Brintellix).
Anxiolytiques : bromazépam-Lexomil, alprazolam-Xanax, oxazépam – lorazépam - diazépam - Valium, buspirone, hydroxyzine – Atarax.
Antipsychotiques : halopéridol – Haldol, aripiprazole-Abilify, rispéridone-risperdal, olanzapine-Zyprexa, clozapine-Leponex, quétiapine - Xéroquel.
Thymorégulateurs : lithium – Téralithe, carbamazépine – Tégrétol, divalproate – Dépakote et Divalcote, valpromide - Dépamide, lamotrigine – Lamictal.
Mécanismes d’action
On distingue cinq classes d’antidépresseurs : les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), les antidépresseurs tricycliques/imipraminiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et les antidépresseurs « atypiques » ou « autres antidépresseurs ».
L’agomélatine, quant à elle, est à la fois un agoniste des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2 et un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C.
Les antipsychotiques partagent un même mécanisme d’action principal, à savoir un antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 (néanmoins, la clozapine se caractérise quant à elle par une action très marquée sur les D4). Ils interagissent aussi (de manière variable selon les produits) avec de nombreux autres systèmes de neurotransmissions, participant aux effets thérapeutiques et aussi aux effets indésirables, centraux et périphériques : noradrénergique, sérotoninergique, histaminergique, cholinergique.
On en distingue deux grandes classes : les antipsychotiques typiques (ou de 1re génération) et les antipsychotiques atypiques (ou de seconde génération).
Les antipsychotiques partagent un même mécanisme d’action principal, à savoir un antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2
Du côté des thymorégulateurs, l’olanzapine agit sur la transmission dopaminergique, la quétiapine et la lamotrigine sur le fonctionnement neuronal et la plasticité cérébrale. Les effets du lithium passent probablement par une augmentation de la libération de sérotonine via une action sur les récepteurs 5-HT1B et un effet neuroprotecteur lié à une facilitation de l’expression d’un facteur de transcription. La carbamazépine, le valpromide et le valproate exercent un effet stabilisant de membrane secondaire à une inhibition de canaux sodiques et calciques ; associé peut-être à une potentialisation de l’activité inhibitrice GABAergique.
Les anxiolytiques de type benzodiazépinique favorisent l'ouverture du canal chlorure par le GABA.
Dans quelles situations cliniques ?
Les antidépresseurs sont principalement indiqués dans les troubles de l’humeur et les troubles anxieux. Ils sont utilisés à la fois en tant que traitement d’initiation et de traitement de consolidation pour prévenir les récidives des épisodes dépressifs. Certaines classes sont indiquées dans le trouble anxieux généralisé, le trouble panique, le trouble phobique et des troubles du stress post-traumatique. Ainsi qu’en cas de trouble obsessionnel compulsif (TOC).
À savoir : leur délai d’action est compris entre 2 et 4 semaines, toutes classes confondues. L’indication principale des antipsychotiques est le traitement des psychoses chroniques : schizophrénie, trouble schizo-affectif et trouble délirant persistant. Certains sont indiqués dans les phases maniaques et/ou dépressives du trouble bipolaire. Enfin, leurs autres indications sont le traitement de courte durée de l’anxiété, les symptômes psycho-comportementaux de la démence et les états d’agitation psychomotrice.
2 à 4 semaines est le délai d’action moyen des antidépresseurs
Les thymorégulateurs regroupent des molécules douées de la capacité de diminuer la durée, la fréquence et l’intensité d’un épisode thymique en cas de trouble bipolaire. On en distingue trois groupes : le lithium, certains anticonvulsivants (divalproate de sodium, valpromide, carbamazépine, lamotrigine) et certains antipsychotiques de seconde génération (quétiapine, olanzapine, aripirazole).
Les anxiolytiques (essentiellement les benzodiazépines) sont indiqués dans plusieurs types de situation : traitement symptomatique des manifestations anxieuses intenses ou invalidantes (ex : attaque de panique).
Exemples de posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
Antidépresseurs
- Venlafaxine : 75 à 150 mg/j (jusqu’à 225 mg/j, voire 350 mg/j chez le patient hospitalisé) en 2 ou 3 prises en respectant une augmentation progressive, ou 2 à 6 cp par jour de la forme LP (dosée à 37,5 mg) en une seule prise, en commençant par 2 cp/j
- Fluoxétine : 20 à 60 mg/j, en une seule ou plusieurs prises, pendant ou en dehors des repas.
- Escitalopram : 5 à 20 mg/j, en une seule prise ; au cours ou à distance d’un repas.
- Vortioxétine : dose initiale de 10 mg (5 mg au-delà de 65 ans) une fois par jour. À augmenter ensuite en fonction de l’efficacité.
Antipsychotiques
- Aripiprazole : 10 à 15 mg/j en une seule prise, pendant ou en dehors d’un repas
- Clozapine : 150 à 300 mg/j, par paliers de 25 à 50 mg, en commençant par 12,5 mg 1 ou 2 fois le 1er jour, puis 25 mg 1 ou 2 le 2e jour…
- Rispéridone : 4 à 8 mg/j, en 1 ou 2 prises, en observant une progressivité des doses, en commençant par 2 mg/j
- Olanzapine : 5 à 20 mg/j en une prise, pendant ou en dehors d’un repas.
Thymorégulateurs
- Lithium : la posologie doit être progressivement augmentée jusqu’à atteindre la dose efficace, permettant d’obtenir une lithiémie entre 0,5 et 0,8 mmol/l. La posologie avec Téralithe 250 mg comprimé forme à libération immédiate est de 10 à 20 mEq de lithium par jour, soit 2 à 3 comprimés répartis en 3 prises au cours des repas. Le médicament doit être pris au cours des repas pour tenir compte de la chronobiologie du lithium ; la dose la plus élevée devant être administrée le soir. La posologie ultérieure sera adaptée à partir des lithiémies matinales déterminées 2 fois par semaine au début. Il existe également une forme à libération prolongée à 400 mg en prise unique le soir.
- Quétiapine : entre 150 et 800 mg par jour, en une prise en dehors des repas.
- Carbamazépine : 400 ou 800 mg par jour, en 2 ou prises.
- Lamotrigine : posologie initiale de 25 mg/j, augmentée progressivement à 200 mg/j
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement
Le valproate et ses dérivés sont contre-indiqués au cours de la grossesse.
La carbamazépine et les sels de lithium sont déconseillés.
Il est conseillé de s’abstenir d’allaiter.
Prudence pour les antidépresseurs sérotoninergiques en raison d’un risque de syndrome de sevrage chez les nouveaux-nés.
Personnes âgées
Une prudence posologique doit être la règle, en évitant les produits très sédatifs ou trop atropiniques, en raison du risque de rétention urinaire et de constipation « opiniâtre », ainsi qu’en cas d’insuffisance cardiaque ou coronaire. Vigilance face au risque de chute et donc de possibles traumatismes (fractures).
Insuffisance rénale
La posologie de certains produits doit être adaptée en fonction de la clairance rénale.
Vigilance requise !
Contre-indications absolues, en dehors de la grossesse et de l’allaitement.
Elles sont en petit nombre en ce qui concerne les antipsychotiques : antécédents d’agranulocytose ou en cas d’épilepsie non contrôlée (clozapine)
Elles sont le plus souvent relatives : épilepsie, sclérose en plaques, maladie de Parkinson, glaucome à angle fermé et troubles urétro-prostatiques (phénothiazines, clozapine).
Les benzodiazépines (et les produits apparentés) sont contre-indiquées en cas d’insuffisance respiratoire sévère (incluant la BPCO), de syndrome d’apnées du sommeil ou de myasthénie.
Les antidépresseurs imipraminiques ne doivent pas être utilisés en cas d’insuffisance cardiaque, d’infarctus non stabilisé ou de troubles graves de la miction.
Pour les antidépresseurs sérotoninergiques, l’association avec un IMAO A sélectif représente une contre-indication seulement relative.
Effets indésirables
Les principaux effets indésirables des antidépresseurs sont souvent précoces, bénins et transitoires. En revanche, les troubles sexuels sont plus tardifs et peuvent persister dans le temps.
Antidépresseurs sérotoninergiques :
Troubles digestifs (nausées, vomissements), variation du poids corporel (prise de poids, ou à l’inverse amaigrissement via un effet anorexigène), troubles neurologiques (irritabilité, sensation de fuites des idées), troubles de la libido, hyponatrémie (conséquence d’une augmentation de la sécrétion d’ADH - hormone anti-diurétique), syndrome sérotoninergique (hyperthermie, tremblements, sueurs, hypertension artérielle, état confusionnel, diarrhée).
Antidépresseurs tricycliques :
Diplopie, vision trouble, rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche, tremblements, confusion, hypotension orthostatique (surtout chez les sujets âgés), prise de poids, dysfonction érectile.
Antipsychotiques :
Les effets indésirables sont souvent dose-dépendants : psychiques (somnolence, dépression, accès confuso-oniriques), extrapyramidaux précoces (syndrome parkinsonien, akathisie – impossibilité de « rester en place »), ou tardifs après plusieurs années de traitement (dyskinésies tardives – mouvements involontaires), neurovégétatifs (hypotension artérielle avec tachycardie, sécheresse buccale (risque cariogène, constipation, dysurie, nausées et vomissements), endocriniens anorgasmie, gynécomastie, syndrome aménorrhée-galactorrhée), prise de poids (souvent de l’ordre d’une dizaine de kg, parfois plus), hématologiques (leucopénie, agranulocytose – attention à la clozapine), syndrome malin des neuroleptiques (hyperthermie, pâleur, sueurs, hypertension, tachycardie, altération de la vigilance, coma).
Thymorégulateurs :
Lithium : tremblements (mains), syndromes extrapyramidaux, prise de poids, hypothyroïdie/hypercalcémie, hyperparathyroïdie, syndrome polyuro-polydispsique, insuffisance rénale, nausées, diarrhée, troubles de la conduction et de la repolarisation cardiaque, prurit, acné, psoriasis, alopécie, rash.
Carbamazépine : effets neurologiques (confusion, somnolence, vertiges, nausées/vomissements), hépatiques (hépatite médicamenteuse), hématologiques (cytopénies), dermatologiques (rash, syndrome der Lyell), neurovégétatifs (constipation, sécheresse buccale, trouble de l’accommodation), métaboliques (hyponatrémie, prise de poids).
Lamotrigine : neuropsychiques (agressivité, irritabilité, céphalées, somnolence).
Valproate : neurologiques (confusion, somnolence, tremblements, hépatiques (hépatite médicamenteuse), digestifs (nausées/vomissements, diarrhée), hématologiques (hypofibrinogénémie, cytopénies), dermatologiques (alopécie), métaboliques (hyponatrémie).
Anxiolytiques : dépendance, somnolence diurne, troubles de la mémoire, difficultés de concentration, sensations ébrieuses.
Les interactions médicamenteuses
Antipsychotiques :
Elles sont nombreuses, ce qui doit conduire à une particulière vigilance : avec les dépresseurs du système nerveux central (potentialisation de la sédation), les anti-acides, le charbon, les anticholinergiques (diminution de la résorption intestinale secondaire à un ralentissement du péristaltisme, potentialisation des effets indésirables atropiniques), les antidépresseurs imipraminiques (troubles du rythme, inhibition réciproque du métabolisme (phénothiazines, halopéridol), les antihypertenseurs (risque accru d’hypotension orthostatique)…
Antidépresseurs sérotoninergiques :
Les ISRS augmentent la concentration plasmatique des imipraminiques (risques toxiques et notamment de convulsions), de la carbamazépine, de la phénytoïne (risque de surdosage) ainsi que celle des antivitamines K (risque hémorragique : réduire la posologie de l’AVK).
Il existe un risque de syndrome sérotoninergique avec le lithium (ainsi que d’élévation de la lithiémie), les triptans et le tramadol.
En outre, ces produits peuvent potentialiser les syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques.
Lithium : interactions possibles avec les AINS, les diurétiques, les IEC/ARA2, les corticoïdes, les antidépresseurs et les antipsychotiques.
Valproate : nombreuses interactions, notamment avec les psychotropes (entre autres avec la carbamazépine et la lamotrigine).
Carbamazépine : très nombreuses interactions possibles, comme avec les estroprogestatifs, le valproate, les antiprotéases anti-VIH, les autres psychotropes, le lithium, les antivitamines K, certains anticoagulants oraux directs, le fentanyl, l’oxycodone, certains antiagrégants plaquettaires, les statines, le millepertuis, le pamplemousse…
Le patient type
La prévalence du trouble bipolaire est estimée à environ 1 % pour le type 1 (dépression et manie) et 2,5 % pour le type 2 (dépression et hypomanie), ce qui en fait une pathologie fréquente. Il expose à un risque suicidaire élevé (multiplié par 15) ainsi qu’à une mauvaise adaptation sociale. L’âge de début est autour de 20 ans. Sur un suivi moyen de 12 ans, les patients souffrant du type 1 ont des symptômes thymiques la moitié du temps avec des symptômes dépressifs 3 fois plus fréquents que les symptômes maniaques.
Les éléments qui doivent alerter : antécédents familiaux de trouble bipolaire, de schizophrénie, d’abus de substances toxiques, épisodes dépressifs vers 20 ans (le trouble bipolaire est d’apparition plus tardive, vers 35 ans), dépression d’apparition brutale ou en post-partum, épisodes dépressifs récurrents avec mauvaise réponse aux antidépresseurs, antécédents de tentatives de suicides graves, antécédents de trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) dans l’enfance, épisodes dépressifs atypiques (réactivité de l’humeur, ralentissement psychomoteur marqué, hypersomnie, hyperphagie/prise de poids).
Exemples de symptômes courants de la manie/hypomanie : hyperactivité, idées de grandeur, logorrhée, diminution du besoin de sommeil, désinhibition (sexuelle, dépenses inutiles…).1 patient sur 3 a un risque de complications métaboliques (syndrome métabolique) et cardiovasculaires, indépendamment d’un traitement psychotrope.
Le traitement comprend à la fois la prise en charge des symptômes des épisodes thymiques et un traitement de maintenance à long terme. Le lithium représente le traitement de première intention des épisodes maniaques, avec 50 % de réponses en monothérapie et 75 % en association avec un antipsychotique atypique ou l’acide valproïque (un traitement d’appoint de quelques jours par benzodiazépine peut être utile). Sont également efficaces, l’olanzapine et l’aripiprazole.
L’efficacité des antidépresseurs dans les épisodes dépressifs est controversée (il est alors conseillé de privilégier les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine). L’association à un thymorégulateur efficace est nécessaire : sels de lithium, valproate, quétiapine, lamotrigine. Le lithium a de bonnes propriétés antisuicidaires mais son délai d’action est de l’ordre de 2 à 3 semaines. Un traitement thymorégulateur à long terme est souvent nécessaire pour prévenir les rechutes.
Le choix de la molécule doit tenir compte de multiples facteurs comme la tolérance (syndrome métabolique, sédation, syndrome extrapyramidal), la polarité dominante et l’histoire de la maladie. Une proportion importante de patients ne répond pas au traitement de manière efficace, ce qui implique la mise en œuvre de schémas combinés.
À retenir
- Il est essentiel d’encourager l’adhésion médicamenteuse (ainsi que le suivi par le médecin prescripteur afin que celui-ci évalue l’efficacité du traitement) et de surveiller les éventuels effets indésirables source d’une fréquente mauvaise observance à l’origine d’échec thérapeutique.
- Quelle que soit la classe de psychotrope, la posologie doit être soigneusement adaptée à chaque patient.
- La posologie est souvent réduite (divisée par 2) chez les personnes âgées.
- L’évolution du poids doit être surveillée régulièrement (augmentation pondérale fréquente).
- Vigilance au regard des possibles interactions médicamenteuses.
Testez-vous
1. Quel est l’effet indésirable le plus fréquent des antipsychotiques ?
a) Hypotension artérielle ;
b) Troubles digestifs ;
c) Prise de poids.
Réponse : c)
2. À quelle classe appartient la quétiapine ?
a) Antidépresseurs ;
b) Antipsychotiques ;
c) Anxiolytiques.
Réponse : b)
3. Quelle est l’affirmation vraie concernant les antidépresseurs ?
a) Certains sont utilisés également dans les troubles anxieux sévères ;
b) Le délai d’action varie selon la classe ;
c) Des troubles de la libido induits peuvent être tardifs.
Réponses : a) et c)
4. Quelle est l’affirmation fausse concernant le lithium ?
a) Il peut être absorbé indifféremment par rapport aux repas ;
b) Il peut induire des tremblements ;
c) Il peut entraîner une hypercalcémie.
Réponse : a)
5. Citez un symptôme très évocateur du syndrome sérotoninergique :
a) Hypersudation ;
b) Constipation ;
c) Hypertension artérielle.
Réponse : a) et c).
Prescription et surveillance des psychotropes
Ne pas recourir aux psychotropes sans un diagnostic précis et avoir défini un objectif thérapeutique.
Tenir compte, pour le choix de la molécule, des indications, contre-indications et interactions médicamenteuses.
Vigilance chez les femmes en âge de procréer ou en cas d’allaitement (CRAT : https://www.lecrat.fr).
Faire précéder leur emploi d‘un bilan pré-thérapeutique, clinique et/ou paraclinique et d’une information du patient (objectif, délai d’action, durée prévisible de la prescription, observance, effets indésirables – y compris ceux rares mais graves, suivi…).
Privilégier une monothérapie et la voie orale.
Evaluer régulièrement l’efficacité et la tolérance (sans oublier le risque fréquent de prise de poids).
Du 23 au 31 décembre
Menace d’une nouvelle fermeture des laboratoires d’analyses médicales
Addictions
La consommation de drogues et d’alcool en baisse chez les jeunes
Crise sanitaire : le malaise des préparateurs
3 questions à…
Christelle Degrelle