Les mots du client
- « Comment diagnostique-t-on la mucoviscidose ?
- Qu’est le test de la sueur ?
- Est-il vrai que la mucoviscidose affecte aussi le tube digestif ?
- Quelle est l’origine des troubles pulmonaires chez un malade de la mucoviscidose ?
- Que sont les nouveaux médicaments de la mucoviscidose ? »
Quelques définitions
La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies héréditaires sévères dans la population caucasienne : elle entraîne avant tout une atteinte respiratoire jadis rapidement fatale. Il a fallu attendre les années 2015 à 2020 pour voir commercialisées des thérapies ciblant électivement les dysfonctions physiologiques propres à cette maladie, qui ont permis de revisiter sa prise en charge. Aujourd’hui, grâce à ces progrès, l’espérance de vie médiane des patients est comprise entre 40 et 50 ans alors qu’elle n’était que de 5 ans dans les années 1960 et il est évident que ceux encore jeunes voient cette espérance fortement augmentée grâce aux médicaments étiologiques récemment commercialisés et aux traitements actuellement en développement.
Rappel épidémiologique
La prévalence de la mucoviscidose varie à l’échelle de la planète, les populations d’origine européenne étant plus fréquemment concernées que celles d’origine africaine ou asiatique. En Europe et en Amérique du Nord, cette prévalence varie entre 8 et 12 cas pour 100 000 habitants. Quelque 200 enfants atteints de mucoviscidose naissent chaque année en France, soit en moyenne un sur 4 500 nouveau-nés (Inserm 2021) avec une disparité due aux socles génétiques régionaux : un enfant sur 3 000 en Bretagne contre 1 sur 7 000 à 8 000 en Languedoc-Roussillon. La France compte entre 7 000 et 8 000 patients atteints par cette maladie.
La mucoviscidose est une affection héréditaire à transmission autosomique (liée à l’altération d’un chromosome non sexuel) du gène codant la protéine CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) porté par le chromosome 7 et découvert en 1989 par une équipe nord-américaine coordonnée par le généticien canadien Lap-Chee Sui. Elle est récessive : elle ne s’exprime que chez les sujets portant deux copies mutées du gène CFTR, une sur chacun des chromosomes 7, ce qui signifie que les deux parents doivent être porteurs de l’anomalie pour la transmettre. Les sujets hétérozygotes (un gène 7 défectueux + un gène 7 non-porteur de la mutation), porteurs sains de la maladie, représentent environ 4 % de la population occidentale.
Physiopathologie
Plus de 2000 mutations du gène CFTR ont été identifiées et un lien de causalité entre environ 400 de celles-ci et les signes physiopathologiques de la mucoviscidose a été démontré. Ces anomalies ont des conséquences variées sur la fonctionnalité de la protéine CFTR codée par le gène mutant : certaines inhibent sa synthèse, d’autres sa fonctionnalité, d’autres encore son positionnement membranaire ou sa stabilité. Il existe ainsi une typologie complexe des mutations en six catégories ou classes - elle ne peut être détaillée ici. La plus fréquente des mutations, rencontrée chez environ 70 à 80 % des malades en France, est la mutation de classe 2 (classe de mutations de maturation associée à la production d’une protéine CFTR instable, rapidement dégradée) indexée F508del (delta F508) qui expose les sujets touchés à une forme relativement sévère de la maladie.
La protéine CFTR est exprimée dès la vie fœtale au niveau membranaire dans divers types de cellules épithéliales, au sein de nombreux organes exocrines (muqueuses respiratoire, digestive, génitale…). Constituée par un enchaînement d’environ 1 500 acides aminés, elle forme un canal ionique transmembranaire qui permet l’échange d’anions (chlorures avant tout mais aussi iodures, bromures, thiocyanates, etc.) entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule et concoure à la régulation des flux de bicarbonates et d’eau. Sa fonctionnalité est altérée lorsqu’elle n’est pas conformée normalement, conséquence d’une mutation dans le gène qui la code. Ceci entraîne notamment un déséquilibre ionique avec déshydratation des surfaces épithéliales et production de sécrétions anormalement visqueuses dans de multiples organes : poumons, pancréas, foie, intestins, canaux déférents, glandes sudorales - d’où une sueur anormalement salée. Ceci s’accompagne de l’apparition fréquente d’une inflammation tissulaire chronique. Des gènes codant pour d’autres protéines interagissant avec le canal CFTR peuvent influencer l’expression phénotypique de la maladie : ceci explique pourquoi deux patients atteints de mucoviscidose et ayant un même profil génotypique ne présentent pas nécessairement des signes cliniques identiques en nature ou en intensité.
70 à 80 % des malades en France présentent la mutation de classe 2
Manifestations cliniques et évolution
La mucoviscidose se manifeste le plus souvent dès la naissance ou durant les premiers mois de la vie. Bien que la qualité du mucus de divers organes soit affectée, les atteintes respiratoires constituent la cause majeure de morbidité et de mortalité.
Au niveau pulmonaire
Le mucus épaissi, abondant, encombre les bronches et entraîne une gêne respiratoire permanente, avec toux chronique et diminution de la fonction ventilatoire. Une clairance mucociliaire insuffisamment opérante mais aussi l’impossibilité pour les tissus de produire des composés anioniques antibactériens intégrant des chlorures (hypochlorites, hypo-iodites, etc.) et l’acidification du mucus (moins riche en bicarbonates) favorisent l’infection bronchique par des bactéries opportunistes (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Hæmophilus influenzae, etc.), d’où une réponse inflammatoire exacerbée au niveau des bronches. Ceci conduit progressivement à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) puis à une insuffisance respiratoire. D’autres complications pulmonaires finissent par apparaître, comme des atélectasies (affaissement des alvéoles pulmonaires sur elles-mêmes) ou un pneumothorax (affection de la plèvre). Au niveau des voies respiratoires hautes, les sinusites chroniques sont extrêmement fréquentes.
Au niveau digestif
L’hyperviscosité des sécrétions pancréatiques les empêche de s’évacuer normalement dans l’intestin. Ces sécrétions encombrent le pancréas et lèsent ses tissus : près de 85 % des patients finissent par présenter une fibrose puis une insuffisance pancréatique. De plus, l’altération de cette glande exocrine peut à terme entraîner un défaut de sécrétion d’insuline avec apparition d’un diabète. Par ailleurs, les enzymes contenues dans les sécrétions pancréatiques jouant un rôle déterminant dans la digestion, les patients atteints de mucoviscidose souffrent d’une malabsorption des lipides, et, souvent, des nutriments et des vitamines (d’où retard de croissance), avec de plus stase intestinale, alternances diarrhées/constipation, douleurs abdominales voire atteinte hépatique et biliaire avec cirrhose. Des troubles de la densité minérale osseuse avec risque d’ostéopénie ou d’ostéoporose sont retrouvés chez certains sujets adultes.
Au niveau génital
Les hommes atteints de la maladie sont généralement stériles car leurs canaux déférents sont en effet précocement obstrués par le mucus, ce qui provoque leur involution. Les femmes sont quant à elles souvent moins fertiles, notamment du fait de l’épaississement de la glaire cervicale.
Diagnostic
Le diagnostic de mucoviscidose est porté dès la naissance grâce à un dépistage systématique mis en place en France depuis 2002. Il repose sur le dosage dans un laboratoire spécialisé de la trypsine immunoréactive (TIR) entre la 72e et la 96e heure de vie du nouveau-né dont on prélève sur un papier-filtre (« buvard ») quelques gouttes de sang par une piqûre au talon dans le cadre plus général du test dit de Guthrie. Le terme de « TIR » fédère en fait un groupe de protéines reconnues par divers anticorps développés contre la trypsine humaine cationique ou trypsine-1, une protéase issue de l'activation dans l’intestin grêle du plus abondant des trypsinogènes (pro-enzymes de la trypsine) synthétisés par le pancréas. Chez un nouveau-né atteint de mucoviscidose, le trypsinogène n’atteint pas l’intestin (le mucus qui le contient, trop visqueux, reste bloqué au niveau du pancréas) : il passe alors dans le sang où il est transformé en TIR qui y est dès lors présente en quantités anormalement élevées. C’est donc cette molécule qui est décelée lors du test réalisé sur le sang séché. Ce dépistage néonatal a une excellente sensibilité mais il est peu spécifique.
Une concentration en TIR sur buvard élevée (> 65 µg/l) impose une analyse par PCR (Polymerase Chain Reaction) afin de rechercher la trentaine des mutations les plus fréquentes ; si aucune n’est identifiée, un séquençage haut débit (ou séquençage nouvelle génération NGS) permet de déterminer la séquence des deux copies du gène et de poser le diagnostic.
Si le test génétique met en évidence au moins une mutation, réalisation du test dit « de la sueur » permettant de doser les ions chlorures (Cl-) après avoir favorisé la sudation par un courant électrique appliqué sur l’avant-bras : le taux est anormalement élevé chez un sujet atteint de mucoviscidose (> 60mEq/l vs < 40mEq/l chez un sujet sain, avec doute entre les deux valeurs).
En l'absence de mutation ou en cas de refus de l'analyse génétique par les parents et si le dosage de la TIR est élevé au troisième jour, un dosage de l'enzyme est répété trois semaines plus tard. Si le taux reste élevé, un test à la sueur est réalisé.
Les couples chez lesquels une personne est déjà atteinte tout comme ceux ayant déjà un enfant souffrant de mucoviscidose bénéficient d’un conseil génétique familial et peuvent également bénéficier d’un diagnostic prénatal ou d’une procréation médicalement assistée avec diagnostic préimplantatoire.
Enfin, l’observation lors du suivi échographique d’une femme enceinte d’un intestin hyperéchogène peut révéler un bouchon muqueux intestinal provoqué par la mucoviscidose. Dans ce cas, une analyse génétique est conduite chez les parents pour mettre en évidence une éventuelle mutation CFTR : s’ils en sont bien porteurs, une analyse sera réalisée chez le fœtus par une amniocentèse.
Une mucoviscidose peut être suspectée chez un sujet n’ayant pas bénéficié d’un diagnostic néonatal au vu de certains symptômes : fatigue persistante et inexpliquée, amaigrissement, déshydratation, test de la sueur positif, toux prolongée, sèche ou non, infections broncho-pulmonaires récurrentes, douleurs abdominales inexpliquées, lithiase biliaire, diarrhée chronique graisseuse et malodorante alternant avec des épisodes de constipation, stérilité.
Traitement pharmacologique
S’il n’existe pas de traitement curatif de la mucoviscidose, des progrès considérables n’en ont pas moins été réalisés dans sa prise en charge depuis dix à quinze ans. Dès le diagnostic porté, les sujets atteints sont suivis dans l’un des 49 Centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM) constituant depuis 2001 un réseau pluridisciplinaire. Requérant une coordination entre spécialistes (pédiatre, kinésithérapeute, diététicien, psychologue), le traitement vise à améliorer la fonction respiratoire comme les autres troubles fonctionnels.
Traitement symptomatique « classique »
Un traitement purement symptomatique constituait jusque vers 2010 l’unique prise en charge du patient atteint de mucoviscidose et, malgré les progrès qu’apportent les thérapies ciblées (cf. ci-dessous), il demeure nécessaire chez les 10 à 15 % de sujets porteurs d’une mutation rare non-répondeurs ou intolérants, voire chez des patients répondeurs aux thérapies ciblées si la situation clinique l’exige.
Cette prise en charge vise à améliorer la clairance mucociliaire et à réduire le risque infectieux. Elle repose sur l’usage de fluidifiants bronchiques (mucolytiques, souvent peu actifs sur un mucus particulièrement épaissi), de bronchodilatateurs et sur une kinésithérapie respiratoire améliorant l’expectoration. La recherche d’infections bactériennes occultes est réalisée de façon périodique et des antibiothérapies préventives sont mises en œuvre ponctuellement : toutefois, leur activité reste limitée par l’apparition de souches bactériennes multirésistantes et par l’épaisseur de la couche du mucus pulmonaire les empêchant d’atteindre leurs cibles. Les vaccinations contre les agents infectieux pulmonaires sont recommandées. Une insuffisance respiratoire terminale impose le recours à une oxygénothérapie. Enfin, une greffe pulmonaire ou cœur poumons peut être envisagée.
Les manifestations extrapulmonaires sont traitées de façon individualisée, notamment par des anti-inflammatoires, des extraits pancréatiques, des vitamines et une supplémentation nutritionnelle calorique.
Thérapies ciblées
Depuis environ une dizaine d’années, la prise en charge de la mucoviscidose est devenue bien plus spécifique grâce à des molécules ayant une action étiologique : elles pallient au moins partiellement les dysfonctions de la protéine CFTR et exercent une action anti-inflammatoire indirecte sur les tissus. Les représentants de la classe des modulateurs du canal CFTR (« -caftor ») agissent en corrigeant les erreurs de repliement des protéines CFTR sur lesquelles ils se fixent, ce qui stabilise ces dernières, les protège des attaques du protéasome, et facilite leur transport intracellulaire jusqu’à la membrane, d’où plus de protéines biologiquement actives (« correcteurs ») ou en améliorant la probabilité d’ouverture des canaux CFTR et donc leur perméabilité fonctionnelle (« potentiateurs »). Administrés per os, ces médicaments bénéficient d’une tolérance satisfaisante, les principaux effets iatrogènes étant une élévation des transaminases justifiant une surveillance, des céphalées, des troubles digestifs, des infections des voies respiratoires supérieures et des rashs cutanés parfois sévères. Ils s’administrent lors d’un repas riche en graisse qui améliore leur absorption. Les interactions cinétiques sont toutefois nombreuses et importantes, les caftors étant métabolisés par les CYP3A4 et 3A5 et étant des substrats de la P-glycoprotéine (Pgp). Les indications actuelles des caftors sont fixées en fonction du profil génétique des patients qui conditionne la qualité de la réponse au traitement. Il s’agit donc d’une médecine individualisée révolutionnant la prise en charge de la maladie et améliorant, parfois rapidement et considérablement, la fonction respiratoire, la fonction digestive, et plus généralement la qualité de vie, ce qui explique que ces médicaments bénéficient depuis 2022 d’une indication dès l’âge de 6 ans.
Cette classe des modulateurs CFRT a été inaugurée par l’ivacaftor ou IVA (Kalydéco), un potentiateur, comme le deutivacaftor qui en dérive. Il est indiqué en monothérapie chez les sujets porteurs d'une mutation de conductance (classe IV) R117H ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R.
Lumacaftor, élexacaftor, tézacaftor, vanzacaftor, tous des correcteurs, sont associés à l’ivacaftor ou au deutivacaftor.
La bithérapie ivacaftor + tézacaftor (Symkevi) s’administre le matin avec prise le soir d'ivacaftor, dans le traitement du patient homozygote pour la mutation F508del ou hétérozygote pour cette mutation et porteur d'une mutation particulière du gène CFTR (cf. AMM). Une autre bithérapie, ivacaftor et lumacaftor (Orkambi), est indiquée chez le sujet homozygote pour la mutation F508del (2 prises/jour).
La trithérapie ivacaftor + tézacaftor + élexacaftor (Kaftrio) est administrée à raison de 2 comprimés le matin, avec prise d'ivacaftor le soir, dans le traitement du patient porteur d'au moins une mutation F508del. Prochainement commercialisée, l’association deutivacaftor, tézacaftor et vanzacaftor a une efficacité analogue à la précédente avec une seule prise quotidienne. Ces trithérapies ont un effet additif se traduisant par une augmentation de la quantité de protéines F508del-CFTR membranaires ; on ignore leur impact sur les variants de la protéine CFTR résultants d’autres mutations que F508del. La population cible de ces médicaments évoluera vraisemblablement au fil des résultats des tests sur diverses mutations, certains patients échappant encore à l’action des caftors en raison de la présence de nombreuses mutations.
Autres approches pharmacologiques
Des thérapeutiques innovantes visant à augmenter la traduction de l’ARNm du gène CFTR pour produire plus de protéines fonctionnelles sont expérimentées. Deux types de médicaments sont étudiés : les uns augmentent la demi-vie de l’ARNm (amplificateurs), les autres sont des antagonistes des micro-ARN (ARN endogènes capables de réprimer l’expression du gène CFTR) qui permettraient d’augmenter la production de la protéine CFTR. D’autres approches visent les mutations qui empêchent une lecture correcte du gène et l’expression d’une protéine CFTR opérante : elles s’appuient sur une réactivation par translecture du gène muté.
Thérapie génique
La thérapie génique repose sur l’introduction dans les cellules souches pulmonaires, grâce à un vecteur viral, d’un gène CFTR fonctionnel destiné à se substituer au gène muté. Les essais sont jusqu’alors restés décevants car les vecteurs se sont révélés immunogènes et le ciblage des cellules souches délicat : des travaux de formulation sont conduits pour améliorer l’efficacité de la méthode. D’autres approches reposent sur le recours à des ARN messagers (ARNm) suscitant la production de protéine CFTR fonctionnelle, sur l’édition du gène CFTR grâce aux « ciseaux moléculaires » (système CRISPR/Cas9) qui permettrait d’en corriger les anomalies ou sur l’usage d’oligonucléotides antisens (OAS) qui modifieraient l’ARNm produit à partir du gène muté.
Le dépistage systématique de la de mucoviscidose dès la naissance a été mis en place en France en 2002
Les points-clés
- La mucoviscidose est affection héréditaire récessive induite par des mutations portées par le chromosome 7. Elle affecte environ une naissance sur 4 500 en France.
- L’altération génétique se traduit par l’altération d’une protéine canal indispensable au bon échange ionique dans les tissus épithéliaux, d’où production d’un mucus anormalement épais.
- Le diagnostic est porté précocement, dès les premiers jours de vie.
- Elle se manifeste rapidement au plan clinique, induisant des troubles fonctionnels majeurs au niveau respiratoire avant tout (toux, difficultés respiratoires, infections récurrentes), mais aussi digestif (malabsorption, troubles hépato-biliaires, troubles du transit) et génital (stérilité).
- Son traitement, purement symptomatique jusqu’aux années 2010, a été profondément modifié par la commercialisation de médicaments étiologiques (caftors) tendant à normaliser le fonctionnement de la protéine CFTR et améliorant parfois considérablement la qualité de vie des patients.
Testez-vous
1. La mucoviscidose affecte en France :
a) Environ 200 nouveau-nés ;
b) Environ 2 000 nouveau-nés ;
c) Environ 4 500 nouveau-nés.
2. Il s’agit d’une maladie héréditaire :
a) Associée à l’altération d’un gène porté par le chromosome 7 ;
c) S’exprimant cliniquement chez les sujets hétérozygotes ;
c) Induite par des altérations sur la protéine canal CFTR au niveau des tissus épithéliaux.
3. Au plan clinique, elle est essentiellement à l’origine :
a) D’un épaississement du mucus bronchique avec infections respiratoires récurrentes ;
b) De troubles de l’absorption alimentaire et de l’excrétion biliaire ;
c) De stases urinaires avec infections vésicales récurrentes.
4. Le traitement symptomatique médicamenteux repose notamment sur :
a) L’administration d’extraits pancréatiques ;
b) L’administration de mucolytiques ;
c) L’administration de pansements gastriques.
5. Les traitements étiologiques :
a) Augmentent, pour les correcteurs, la probabilité d’ouverture du canal CFTR ;
b) Exposent à un risque significatif d’interactions médicamenteuses ;
c) Peuvent induire une iatrogénie cutanée.
Réponses : 1. a) ; 2. a) et c) ; 3. a) et b) ; 4. a) et b) ; 5. b) et c) (A : c’est l’action des potentiateurs).
Questions sur ordonnance
Suzy T.10 ans1,35 m, 31 kg
Kaftrio 75/50/100 mg deux comprimés au petit-déjeuner
Kalydeco 150 mg un comprimé au dîner
Créon 35 000 UI une gélule matin, midi et soir, avec une prise alimentaire
Symbicort Turbuhaler100/6 µg une bouffée matin et soir
Atteinte de mucoviscidose, Suzy bénéficie d’une fonction ventilatoire stabilisée et elle ne présente pas de troubles nutritionnels sévères. Son état général préservé résulte vraisemblablement de son profil génétique mais aussi de la précocité d’une prise en charge intégrant notamment la prescription de caftors, des médicaments étiologiques qui ont révolutionné le regard porté sur cette maladie. Il s’agit de médicaments d’exception, soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle, leur renouvellement n’étant pas restreint : la mère de la jeune fille présente une ordonnance réalisée par le médecin de famille.
Quels sont les principes actifs ?
La trithérapie Kaftrio associe ivacaftor (IVA), élexacaftor (ELX) et tézacaftor (TEZ). ELX et TEZ, des correcteurs de la protéine CFTR, ont un effet additif facilitant la maturation puis le transfert de la protéine F508del-CFTR vers la membrane cellulaire. L'IVA, quant à lui un potentiateur de la protéine CFTR, augmente la probabilité d'ouverture (de régulation) du canal CFTR. Kaftrio est prescrit, avec de l’IVA seul, dans le traitement des patients de 6 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del - ce qui est le cas ici.
L’IVA (Kalydéco) est indiqué, entre autres, en association avec Kaftrio dans le traitement des sujets de 6 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del.
La pancréatine (Créon) réalise un traitement substitutif d'enzymes pancréatiques dans l'insuffisance pancréatique exocrine au cours de la mucoviscidose et d'autres pathologies. La posologie tient compte des besoins individuels et dépend de la sévérité de la maladie et du régime alimentaire.
Symbicort associe un glucocorticoïde anti-inflammatoire (budésonide) et un bêta2-mimétique bronchodilatateur (formotérol). Ce médicament est prescrit ici en traitement de maintenance, aux marges de son AMM, pour régulariser la fonction ventilatoire de la patiente : ce type d’intervention thérapeutique est banal chez les sujets atteints de mucoviscidose.
Y a-t-il des insuffisances et des interactions ?
Non, du moins au vu de cette seule prescription. Les caftors exposent à de nombreuses interactions : toute prescription annexe méritera une analyse pharmaceutique approfondie.
Et les posologies ?
Elles sont correctes.
Votre conseil
Les doses de caftors sont prises à environ 12 heures d’intervalle, régulièrement, avec un repas riche en graisses. En cas d’oubli, s'il s'est écoulé au plus 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir, le patient prendra la dose le plus tôt possible puis prendra la dose suivante au moment habituel ; si ce délai est de plus de 6 heures, il prendra la dose suivante à l'heure habituelle.
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