Une étude préclinique d’une thérapie génique sur un modèle de la maladie de Parkinson chez un primate non humain est publiée ce mois-ci. Elle donne des résultats positifs. Les chercheurs ont observé une diminution des symptômes cliniques de la maladie, une réduction des effets secondaires dus au traitement par la L-dopa, et une augmentation de la production de dopamine. Un essai clinique de phase 1-2 a débuté chez des malades à l’hôpital Henri-Mondor, donnant de résultats annoncés comme encourageants.
LES ÉQUIPES de MIRCen (CEA/CNRS-URA 2210), en partenariat avec l’hôpital Henri-Mondor et une société de biotechnologie britannique (Oxford BioMedica) ont mis au point un protocole de thérapie génique consistant à transférer trois gènes indispensables à la synthèse de la dopamine dans le striatum.
« Notre objectif est de rendre la production de dopamine continue dans le cerveau localement, dans le striatum moteur, à l’endroit où le déficit existe en relation avec la dégénérescence des neurones de la substance noire. Notre impression est que l’administration intermittente du traitement par L-dopa induit les complications motrices », explique au « Quotidien » le Pr Stéphane Palfi (service de neurochirurgie au CHU Henri-Mondor). Différents procédés sont d’ailleurs à l’étude pour rendre cette production continue, comme l’utilisation de patchs ou d’injection de L-Dopa par sonde gastrique.
La thérapie génique proposée par les chercheurs de MIRCen s’appuie sur le lentivirus (rétrovirus) EIAV, possédant une grosse capacité de transport de gène (développé par Oxford Biomedica).
Ce virus, à l’origine responsable de l’anémie du cheval, a été débarrassé de son pouvoir de réplication et de ses propriétés pathogènes. Il a juste la capacité d’attacher des neurones et de transférer des gènes thérapeutiques.
Biosynthèse de la dopamine.
Trois gènes responsables de la synthèse d’enzymes qui président à la biosynthèse de la dopamine sont attachés au vecteur (la tyrosine hydroxylase, son cofacteur qui est le CH1 ou cyclohydroxylase 1 et l’AADC ou aminoacide décarboxylase). « La cellule peut transformer la tyrosine en dopamine en continu. »
Le test a été réalisé sur le modèle de maladie de Parkinson chez le primate, en l’occurrence le macaque. Vingt-huit animaux ont été inclus dans cet essai où l’on a étudié, d’une part, l’innocuité de la procédure et, d’autre part, la preuve du concept.
Le groupe des animaux de l’étude a été divisé en deux, l’un étant dédié à la thérapie génique et l’autre traité par L-dopa par voie orale comme on le fait habituellement. Les animaux traités par thérapie génique l’ont reçue via une procédure chirurgicale par trépan réalisée des deux côtés du cerveau de manière à cibler les striatum. Cinq injections du vecteur chargé de ses gènes ont été administrées en une fois.
Les résultats sont très positifs. Du point de vue de l’innocuité, la procédure n’a pas induit d’inflammation ni de réponse immunologique indésirables.
Du point de vue de l’efficacité, ils montrent que la thérapie génique prévient la survenue des dyskinésies liées à l’usage de la L-dopa. De plus, ce traitement permet d’obtenir une réversibilité de cet effet indésirable. En effet, dans le groupe initialement traité par L-dopa, lorsque les dyskinésies sont apparues, une thérapie génique a été appliquée, et a entraîné une régression du symptôme.
Les résultats montrent aussi une amélioration des symptômes du Parkinson : tremblements, rigidité et akinésie.
Une mesure du taux de dopamine dans le cerveau a été réalisée par microdialyse. Cela montre que la thérapie génique a pour effet d’augmenter le taux de dopamine jusqu’à 50 % de la normale, une quantité suffisante pour induire un effet.
Les résultats de la thérapie génique ont été donnés au terme d’un suivi de douze mois pour la plupart des animaux et de quarante-quatre mois pour l’un d’entre eux. L’effet se montre stable, toujours présent à quarante-quatre mois.
« Nous avons commencé un essai clinique et 6 patients ont été injectés, à l’hôpital Henri-Mondor. » Cet essai de phase 1-2 en ouvert est destiné à tester l’innocuité et le dosage. On a déjà dix-huit mois de recul pour un patient. Les résultats sont encourageants. Le traitement est lourd, il s’adresse à des patients ayant une maladie évoluée et il s’ajoute au traitement par L-dopa qu’il permet d’ajuster.
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