Ne pas connaître leur structure atomique 3D revient à essayer de positionner les pièces du puzzle comme tenterait de le faire un aveugle : elle conditionne en effet de façon spécifique leur action et leur sensibilité à divers types de ligands ou de récepteurs (y compris thérapeutiques). Les médicaments agissent, on le sait, après fixation spécifique sur des protéines dont ils modifient la conformation stéréospécifique, d’où alors leur impact physiologique cellulaire. Le médicament idéal sera donc conçu de façon à ne se lier qu’à une unique protéine ou à un groupe de protéines impliquée(s) dans un processus pathologique, pour essayer de supprimer ses effets « parasites » sur d’autres protéines, effets se traduisant par des réactions iatrogènes dans l’organisme.
L’algorithme conçu par l’équipe du P Davis J. Fleet, mathématicien et informaticien, permet de construire directement une structure en 3D à partir d’images acquises en microscopie électronique. Les protéines, plus petites que la longueur d’onde de la lumière, ne peuvent être vues sans recourir à des méthodes sophistiquées comme la cryomicroscopie électronique (cryo-EM). En s’affranchissant du recours à un colorant ou à un fixateur, cette technique implique la congélation instantanée d’échantillons biologiques dans de l’éthane liquide : ils sont ainsi figés dans leur état natif dans une glace amorphe et non cristalline. Le développement de nouvelles générations de microscopes électroniques et de systèmes d’acquisition des données (caméras à détection directe d’électrons) permet aujourd’hui d’obtenir des résultats souvent supérieurs à ceux obtenus par cristallographie aux rayons X pour la résolution de structures 3D d’objets biologiques : la cryo-EM révolutionne la biologie moléculaire et autorise l’étude de nombreuses protéines qui, jusqu’alors, restaient quasiment inconnues. La reconstruction d’un modèle 3D de la protéine résulte de l’analyse de dizaines de milliers de clichés de la protéine figée, sous divers angles : toute la difficulté consiste ensuite à traiter ces données 2D pour en tirer une structure 3D. Jusqu’alors, le traitement des données ainsi acquises se révélait extrêmement ardu, requérait une réelle expertise mathématique et supposait même une connaissance préalable grossière de la structure de la protéine. Des ordinateurs associés en réseau devaient travailler plusieurs jours, voire plusieurs semaines, pour élucider une seule structure protéique, en livrant des résultats approximatifs à un coût prohibitif pour de petits laboratoires. L’algorithme CryoSPARC (Cryo-EM Single Particle Ab Initio Reconstruction and Classification) est en fait un simple logiciel permettant la reconstruction des structures 3D et l’analyse d’images acquises en haute résolution par cryo-EM. Il calcule de façon extrêmement rapide cette structure, en ne requérant que les moyens d’un unique ordinateur de puissance standard. Le gain de temps (et d’argent) est phénoménal puisque l’équipe de Toronto obtient des résultats en seulement quelques minutes, y compris lorsqu’il s’agit d’élucider des structures protéiques totalement inconnues, le tout avec une parfaite fiabilité : ses travaux devraient éclairer d’un jour nouveau de grands pans de la biologie moléculaire, et contribuer à accélérer rapidement le développement de nouveaux médicaments agissant de façon ultra-spécifique sur les protéines (récepteurs et ligands physiologiques).
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