ON APPREND, de l’équipe qui a mené une recherche sur les origines génétiques du CPNF, que 10 % des patients à l’échelle mondiale qui présentent un cancer pulmonaire n’ont jamais fumé (ou moins de 100 cigarettes dans leur vie entière). Et que, dans certaines régions du monde comme l’Asie, cette proportion est encore plus importante, avoisinant probablement 30 à 40 %.
Il y a une décennie, les cliniciens prenaient en charge les CPNF de manière identique à ceux des fumeurs, à défaut d’un véritable intérêt pour cette maladie. Depuis, les connaissances sur les particularités moléculaires de ces cancers se sont améliorées, notamment avec l’émergence des traitements par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et on s’est aperçu que ce sont deux maladies assez différentes.
Les CPNF sont de très bons répondeurs au géfitinib et à l’erlotinib, car la présence des mutations activant la tyrosine kinase de l’EGFR est multipliée par dix dans ce groupe de cancers comparativement à ceux associés au tabagisme.
Et, plus récemment, d’autres anomalies moléculaires ont été rapportées, avec la présence d’un gène de fusion (EML4-ALK), qui joue un rôle important dans le CPNF. « Prises ensemble, ces deux voies moléculaires, impliquant EML4 et ALK, semblent prédominantes dans 40 à 50 % des CPNF. Ces découvertes ont injecté une dose d’optimisme, laissant augurer que nous allons être très prochainement capables de caractériser des modifications moléculaires dans cette catégorie unique de cancers pulmonaires. »
Une question importante reste posée : quelle est la cause d’un cancer pulmonaire chez un patient non exposé au tabac ? Les caractères démo?graphiques de ces cancers sont particuliers. Près des deux tiers d’entre eux surviennent chez des femmes. Histopathologiquement, les CPNF sont pratiquement uniquement des cancers non à petites cellules et pour la plupart des adénocarcinomes.
On peut concevoir qu’il existe une prédisposition génétique à développer ces cancers après une exposition à un carcinogène de l’environnement sans doute commun et en tout cas encore non identifié. Certains agents ont été incriminés, tels l’arsenic, le HPV, des polluants de l’environnement et le tabagisme secondaire, sans conclusion claire.
Les outils aujourd’hui disponibles pour identifier les susceptibilités génétiques peuvent faire émerger un gène unique. Telle la méthode de l’association à l’échelle du génome entier, qui permet de corréler un polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) à un trait phénotypique.
Yafei Li et coll. présentent une étude menée de la sorte, qui a permis d’isoler deux gènes marqueurs spécifiques (ou SNP) : rs2352028 et rs235209, qui confèrent un risque accru de 60 % de développer un cancer pulmonaire chez des non-fumeurs.
De plus, l’analyse pour identifier le rôle de ces variants dans la régulation de l’expression des gènes dans du tissu pulmonaire normal montre que l’expression du gène GP5C est significativement réduite chez les personnes porteuses des allèles à haut risque.
GP5C appartient à une famille de gènes connue pour réguler des voies de signalisation importantes dans la prolifération et la division cellulaires.
« Mais même si l’étude rapporte une réduction de 50 % de l’expression de GP5C dans les tissus d’adénocarcinomes comparés à des tissus normaux, on ne sait pas comment l’expression réduite de ce gène prédispose les individus au cancer pulmonaire. »
Des résultats préliminaires qui restent à confirmer, non seulement dans les tumeurs prélevées chez des personnes n’ayant pas d’antécédents de tabagisme, mais aussi dans celles associées au tabac.
Par ailleurs, les efforts pour séquencer des échantillonnages de tumeurs prélevées chez des non-fumeurs sont en cours. Ils pourraient permettre d’identifier des voies de dérégulation qui interviennent dans le cancer en général et dans celui-ci en particulier, et aider au développement de traitements.
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