DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA MALADIE D'ALZHEIMER, affection neurodégénérative du tissu cérébral, entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales. C'est la forme la plus fréquente de démence chez les sujets âgés.
Elle est caractérisée, entre autres, par l'accumulation du peptide amyloïde bêta (A-bêta) sous une forme agrégée. Ce peptide provient du clivage enzymatique (bêta-sécrétase puis gamma-sécrétase) de l'APP (Amyloid Protein Precursor) et existe sous une forme courte, A-bêta1-40, et une forme longue, A-bêta1-42, qui est particulièrement toxique, amenée à mal se plier et à s'agréger.
La maladie est habituellement sporadique, mais une petite fraction des cas sont familiaux, liés à des mutations des gènes APP, préséniline 1 ou préséniline 2. Ces mutations augmentent l'agrégation et/ou la production de l'A-bêta et ont un mode de transmission héréditaire autosomique dominant avec pénétrance complète, ce qui signifie qu'un seul allèle du gène doit être muté (mutation héritée d'un seul parent) pour engendrer la maladie.
Sujets jeunes d’une famille.
Di Fede (institut neurologique national Carlo Besta, Milan) et coll. ont identifié dans une famille une nouvelle mutation de l’APP (A673V) dont le mode de transmission est autosomique récessif, ce qui signifie qu'elle engendre la maladie seulement dans le rare cas d'homozygotie, lorsque les individus ont hérité de cette mutation des deux parents. La mutation A673V du gène APP correspond à une substitution A vers V en position 2 de l'Abeta.
Les chercheurs italiens ont identifié cette mutation homozygote chez un patient qui avait présenté un déficit cognitif dès l'âge de 36 ans, et qui avait développé une démence sévère à l'âge de 44 ans, ainsi que chez une sœur plus jeune présentant un déficit cognitif. Six autres membres de la famille portant la mutation A673V à l'état hétérozygote (1 copie) n'ont pas développé la maladie d'Alzheimer, même à un âge avancé, ce qui concorde avec un mode de transmission récessif.
Les chercheurs ont montré in vitro que la mutation A673V homozygote affecte le clivage de l'APP, entraînant une production accrue d'amyloïde bêta et la formation de fibrilles amyloïdes.
Afin de comprendre pourquoi les porteurs hétérozygotes ne développent pas la maladie, les chercheurs ont co-incubé des peptides A-bêta mutés et normaux (ou non mutés). Ils montrent que l'interaction des peptides mutés et des peptides normaux confère une instabilité aux agrégats A-bêta et inhibe l'amyloïdogenèse et la neurotoxicité.
En résumé, la mutation A673V d'APP a donc deux effets pathogènes : elle change le clivage de l'APP vers une voie amyloïdogène et elle majore les propriétés d'agrégation et fibrillogéniques de l'A-bêta.
Toutefois, l'interaction entre les types mutants et normaux de l'A-bêta, favorisée par la substitution A vers V en position 2, interfère avec la polymérisation et/ou la nucléation, ce qui empêche l'amyloïdogenèse et la neurotoxicité et, ainsi, protège les porteurs hétérozygotes.
Des implications.
Cette découverte « ouvre la voie au développement de stratégies thérapeutiques reposant sur des peptides A-bêta modifiés ou des composés peptido-mimétiques pour les formes familiales et sporadiques de la maladie d'Alzheimer », estiment les chercheurs.
« Cela souligne aussi l'importance de dépister dans la population des mutations de l'APP situées dans la région encodant l'A-bêta, ajoutent-ils. Des variants génétiques considérés comme anodins pourraient se révéler pathogènes chez les individus homozygotes. L'identification de telles mutations pourrait aider à prévenir la survenue de la maladie chez les sujets porteurs. »
Insolite
Épiler ou pas ?
La Pharmacie du Marché
Un comportement suspect
La Pharmacie du Marché
Le temps de la solidarité
Insolite
Rouge à lèvres d'occasion